《Reproductive Toxicology》：Protective effect of granulocyte colony stimulating factor on cyclophosphamide-induced prostate injury in rats
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冯宇雅|马倩|郭宇|李欢欢|李欣欣|王书松|马静|铁彦青中国河北省张家口市河北北方大学研究生院，邮编075000摘要环磷酰胺（CPA）是一种常用的化疗药物，其代谢物容易在男性生殖器官（如睾丸和附睾）中积累，从而表现出生殖毒性。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）具有抗炎和抗氧化作用，
冯宇雅|马倩|郭宇|李欢欢|李欣欣|王书松|马静|铁彦青
中国河北省张家口市河北北方大学研究生院，邮编075000
摘要
环磷酰胺（CPA）是一种常用的化疗药物，其代谢物容易在男性生殖器官（如睾丸和附睾）中积累，从而表现出生殖毒性。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）具有抗炎和抗氧化作用，但其对CPA诱导的前列腺损伤的保护机制尚不清楚。本研究旨在探讨G-CSF对大鼠CPA诱导的前列腺损伤的保护作用。30只SPF雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠被随机分为对照组（C组）、CPA模型组（M组）和CPA+G-CSF组（G-CSF组）。M组和G-CSF组连续5天每天接受腹腔注射环磷酰胺（剂量为30 mg/kg），而C组则接受等量的生理盐水。模型建立后的第一天起，G-CSF组开始每周三次通过皮下注射接受50 μg/kg体重的G-CSF溶液，持续5周。C组和M组也通过皮下注射接受等量的生理盐水。最后一次给药后收集血清和前列腺组织进行分析。结果表明：M组大鼠的体重、前列腺重量、柠檬酸（CA）含量和酸性磷酸酶（ACP）活性均降低。苏木精-伊红（HE）染色显示出现乳头状增生并伴有白细胞浸润。白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-18和C反应蛋白（CRP）水平升高，丙二醛（MDA）水平上升，超氧化物歧化酶（SOD）降低，ZnT9表达下降，NF-κB核转位增加。G-CSF通过上调ZnT9并抑制NF-κB介导的炎症和氧化应激，显著逆转了这些病理变化。因此，G-CSF通过改善锌稳态来缓解CPA诱导的前列腺损伤，为该疾病的预防和治疗提供了新的策略。
引言
环磷酰胺（CPA）是最广泛使用的抗癌药物之一[1]。CPA不仅影响肿瘤细胞的增殖，还对许多器官系统具有毒性。在心脏中，活性氧（ROS）的过度产生会导致心肌细胞的氧化应激反应[2, 3]，进而导致心脏重量减轻、组织病理损伤以及CRP和肌钙蛋白等心脏损伤标志物的增加[4]。在膀胱组织中，CPA可诱导膀胱诱导的一氧化氮合成酶活性升高，激活核因子-κB（NF-κB）和caspase-3的表达，并引起出血性膀胱炎[5]。在生殖系统中，环磷酰胺可导致睾丸重量和睾丸指数下降，干扰正常的睾丸生理功能，破坏下丘脑-垂体-性腺轴，增加氧化应激水平，并影响精子发生和精子发育[6]。在大鼠模型中，CPA会减少精子数量和活力，影响黄体生成素、卵泡刺激素和睾酮的内分泌[7]。已有研究表明，环磷酰胺可导致大鼠前列腺组织损伤[8]。
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种氨基酸糖蛋白细胞因子[9]，它通过与靶细胞表面的受体结合来促进粒细胞的增殖、分化和成熟[10]。G-CSF主要由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞产生，在骨髓造血调节中起关键作用。G-CSF是重要的免疫调节介质，可降低造血干细胞移植后的不良反应发生率[11]。在急性和慢性中枢神经系统损伤中，G-CSF可通过抗炎、抗凋亡和抗氧化机制减轻组织损伤[12]。在酒精性肝病的小鼠模型中，G-CSF可通过减少氧化应激来减轻酒精对免疫细胞的损伤[13]。由于G-CSF的抗炎和抗氧化作用[14]，它被广泛用于化疗后中性粒细胞减少的治疗[15]。然而，关于G-CSF在前列腺损伤中的作用的研究较少，因此其相关机制尚不明确；这正是本研究的出发点。
因此，本研究的目的是探讨CPA在雄性SD大鼠中诱导的前列腺损伤机制，以及G-CSF对该损伤的保护作用及其机制。
章节摘录
动物
SPF雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（n = 30；6-8周龄；体重（240 ± 20 g）（来自中国辽宁长生生物技术有限公司）。动物饲养在河北医科大学实验动物繁殖中心。大鼠提供标准大鼠饲料（辽宁长生生物技术有限公司生产）和市政自来水。动物室温度保持在22 ± 2°C，相对湿度约为20-50%，光照/黑暗循环时间为12小时/12小时。所有实验
与C组相比，M组大鼠的体重和前列腺指数显著降低（p < 0.05）。与M组相比，G-CSF组大鼠的体重和前列腺指数显著增加（p < 0.05）（图1 A-B）。与C组相比，M组大鼠前列腺组织中的ACP和CA水平显著降低（p < 0.05）。与M组相比，G-CSF组大鼠前列腺组织中的ACP和CA水平显著升高（p < 0.05）（图1 C-D）。
抗肿瘤药物的主要副作用是缺乏肿瘤特异性，因此也会影响正常组织[22]。已有研究表明，CPA可导致
结论
总之，CPA可导致前列腺的氧化应激、炎症和锌稳态失衡，而G-CSF补充剂可通过调节锌稳态和抑制NF-κB通路来缓解氧化应激和炎症，从而改善CPA诱导的前列腺损伤。本研究为临床预防和治疗环磷酰胺引起的前列腺损伤提供了新的思路和理论基础。
本研究中的所有动物实验均严格遵循ARRIVE指南进行。本研究已获得河北医科大学伦理委员会的批准（批准编号2024-DW-066）。
资助
本研究由河北省科技计划资助（项目编号246Z7705G）。
李欢欢：数据整理。郭宇：数据整理。王书松：数据验证。李欣欣：数据整理。铁彦青：写作 – 审稿和编辑。马静：写作 – 审稿和编辑。马倩：数据整理。冯宇雅：写作 – ?初稿撰写。
作者声明在撰写、编辑或创建本手稿过程中未使用生成式AI或AI辅助技术。
