《Seminars in Immunology》：Access to CAR-T therapy in Latin America: Barriers, gaps, and pathways forward
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Jorge Contreras|Lauren Herschbein|Nimisha Mathur|Monica L. Guzman美国威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心内科血液学/肿瘤科摘要嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法极大地改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方式，在弥漫性大B细胞淋巴瘤、
Jorge Contreras|Lauren Herschbein|Nimisha Mathur|Monica L. Guzman
美国威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心内科血液学/肿瘤科
摘要
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法极大地改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方式，在弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞白血病和多发性骨髓瘤等病症中表现出持久的疗效。然而，在低收入和中等收入国家，尤其是拉丁美洲国家，这种疗法的可及性仍然有限。本文探讨了在拉丁美洲使用CAR-T细胞疗法所面临的挑战，并探索了扩大其可及性的潜在途径。我们分析了治疗成本的高昂性、复杂的制造和物流要求，以及安全给药和 managing 副作用方面的基础设施不足。社会经济和地理差异也进一步限制了治疗的普及。此外，拉丁美洲人在临床试验中的代表性不足，加上该地区的遗传多样性，使得我们对该疗法在患者群体中的有效性和安全性了解有限。新的方法包括去中心化的、即院制造模式。试点项目显示，这些方法可将成本降低90%以上，同时还需要合作项目和创新技术。例如异体现成的CAR-T产品以及基于mRNA的技术。这些方法旨在缩短生产时间、降低成本并提高患者的耐受性。我们认为，要在拉丁美洲实现CAR-T细胞的公平获取，需要采取多方面的策略：协调统一的监管框架、可扩展的学术制造能力、基础设施投资以及针对特定人群的免疫基因组学分析。科学创新结合政策改革和区域合作，可以将CAR-T细胞疗法从高成本干预手段转变为适合多样化患者群体的可持续治疗选择。
引言
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法从根本上改变了某些血液系统恶性肿瘤的治疗方法，并在自身免疫性疾病的治疗中显示出越来越大的潜力[1]、[2]。在美国（FDA）、欧洲（EMA）和其他高收入国家（如加拿大、澳大利亚、日本和瑞士）[3]、[4]，已批准多种CAR-T细胞疗法用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、其他B细胞白血病和复发难治性多发性骨髓瘤。但在低收入和中等收入国家（LMICs），此类疗法的获批情况非常有限；印度最近批准了其自主研发的用于白血病和淋巴瘤的CAR-T产品[5]、[6]。鉴于CAR-T疗法显著改善了患者的预后，解决其可及性问题变得至关重要，尤其对于拉丁美洲等许多LMICs国家而言。
拉丁美洲面临着独特的流行病学状况，这种状况受到遗传异质性、环境暴露和社会经济因素的影响，这些因素会影响免疫反应和疾病易感性[7]。尽管存在这些复杂性，拉丁美洲人群在临床试验和转化研究中仍被忽视，这限制了研究结果的普遍性，并加剧了新疗法获取的不平等现象[8]。
此外，LMICs国家在获取CAR-T细胞疗法方面面临重大挑战，包括高昂的成本、复杂的物流需求以及专门的基础设施要求，这些因素共同限制了全球范围内仅有少数符合条件的患者能够获得该疗法[9]、[10]。
截至目前，巴西是拉丁美洲唯一一个其CAR-T细胞疗法获得国家卫生监管机构（ANIVISA）批准的国家，适用病症包括白血病和淋巴瘤（tisagenlecleucel）以及多发性骨髓瘤（ciltacabtagene autoleucel）[8]、[11]、[12]、[13]。尽管获得了监管批准，但由于高昂的成本和复杂的报销要求，这些疗法在常规医疗系统中的应用仍然有限[13]、[14]。
在本文中，我们分析了LMICs在将CAR-T细胞疗法纳入标准治疗方案时所面临的复杂挑战。这些挑战包括社会经济限制、地理障碍、种族和族裔差异、生物学和遗传因素、文化和社会因素，以及合并症和生活方式的影响。最后，我们探讨了可能提高资源有限地区CAR-T细胞疗法可及性和可行性的新兴方法和替代方案。
节选
社会经济因素和地理障碍
尽管一些LMIC国家（如巴西）已经开始启动本地CAR-T项目并获得了某些产品的批准，但由于高昂的成本以及制造和患者护理所需的巨额投资，实施过程中仍存在重大障碍。在高收入国家，市场上购买的CAR-T疗法每次输注的价格大约在40万至50万美元之间，这还不包括住院和支持性护理费用。
种族和族裔差异
拉丁美洲复杂的种族构成（包括原住民、非洲和欧洲血统的比例不同）形成了独特的免疫基因组谱型，这可能显著影响CAR-T疗法的效果，如抗原表达模式、HLA单体型多样性、细胞因子信号传导和T细胞库组成[17]、[18]。这些与血统相关的因素已被证明会影响血液系统恶性肿瘤的疾病生物学过程和治疗反应，因此也可能影响CAR-T疗法的效果。
当前的努力和合作举措
尽管存在诸多障碍，但在拉丁美洲，人们正积极推进CAR-T疗法的普及和可负担性。墨西哥的学术团队报告了他们在开发CD19 CAR-T细胞的去中心化、即院制造平台方面的努力，旨在实现生产标准化并降低预期制造成本[26]。虽然这些举措展示了技术可行性，但仍处于早期开发阶段，尚未成为成熟的应用。
结论
CAR-T疗法体现了精准肿瘤免疫学的潜力与现实困境：其变革性的治疗效果与获取方面的巨大不平等形成了鲜明对比。在拉丁美洲，结构性的制约、高昂的制造成本、有限的基础设施和监管差异阻碍了该疗法的广泛应用。然而，新兴的学术制造模式、国际技术转移协议、区域合作以及新的科学发现预示着这一领域正在迎来变革。
作者贡献声明
Monica L. Guzman： 负责初稿撰写和概念设计。Nimisha Mathur： 负责审稿和编辑。Lauren Herschbein： 负责审稿和编辑。Jorge Contreras： 负责初稿撰写。
