《Sleep Medicine Reviews》：Comparative efficacy of positive airway pressure-based combination therapy in comorbid insomnia and sleep apnea: A systematic review and network meta-analysis
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本Meta分析旨在评估基于气道正压（PAP）的联合疗法治疗失眠与阻塞性睡眠呼吸暂停共病（COMISA）的疗效。研究人员检索了截至2025年5月的PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、中国知网及万方数据库，收集了关于C
本Meta分析旨在评估基于气道正压（PAP）的联合疗法治疗失眠与阻塞性睡眠呼吸暂停共病（COMISA）的疗效。研究人员检索了截至2025年5月的PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、中国知网及万方数据库，收集了关于COMISA的随机对照试验（RCT）。研究纳入了23篇文章和13篇会议摘要，其中10项研究包含768例患者的数据符合Meta分析条件。结果显示，基于PAP的联合疗法（PAP+药物、失眠认知行为疗法（CBT-I）→PAP、CBT-I+PAP、适应性伺服通气（ASV）及三联疗法（PAP+CBT-I+艾司佐匹克隆））显著改善了失眠症状。然而，配对Meta分析表明，仅CBT-I→PAP在治疗方式分层中降低了日间嗜睡，且在按随访持续时间（4-14周）分层时，Epworth嗜睡量表（ESS）改善最为明显。网络Meta分析证实，CBT-I→PAP在短期和长期日间嗜睡改善方面均优于单一疗法。在排序分析中，三联疗法在改善失眠和日间嗜睡方面成为最有效干预措施的概率最高。与单独使用PAP相比，基于PAP的联合疗法对失眠的改善作用更大，而CBT-I→PAP在减轻日间嗜睡方面显示出最一致获益。尽管三联疗法显示出有利的效果趋势，但由于直接证据有限，其排序结果应谨慎解读。
1. 引言
本研究确立了失眠与阻塞性睡眠呼吸暂停共病（COMISA）的临床重要性，指出其患病率为18%至42%，且患者比单纯失眠或OSA患者面临更高的健康负担及全因死亡率。文章回顾了COMISA的三种表型路径：继发于未控制OSA的失眠、慢性失眠背景下发生的OSA以及两者双向相互作用的独立实体。鉴于COMISA的高度异质性及现有Meta分析在心理干预对PAP依从性方面结果的不一致性，本研究旨在通过配对和网络Meta分析（NMA）评估基于PAP的联合疗法在降低COMISA患者失眠严重程度和日间嗜睡方面的有效性，并为临床医生提供治疗方法的叙述性综合。
2. 方法
本研究已在PROSPERO注册，并遵循系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA）清单。研究人员在六个数据库中进行了全面的检索，直至2024年12月，并补充检索至2025年5月。纳入标准为涉及成年COMISA患者的RCT，排除儿科人群及非RCT设计的研究。两名研究者独立进行文献筛选和数据提取，第三位研究者解决分歧。使用Cochrane偏倚风险2.0工具评估研究质量。统计分析采用Stata 17.0进行配对Meta分析和NMA，通过Cochrane’s Q检验和I2统计量评估异质性，并根据异质性情况选择固定效应或随机效应模型。NMA通过一致性检验（全局和节点分裂法）确保直接证据与间接证据的一致性，并利用累积排序曲线下面积（SUCRA）值对治疗方案进行排序。贝叶斯敏感性分析在R版本4.4.0中实施。
3. 结果
3.1. 研究特征
经过筛选，最终纳入23篇文章（其中10篇符合Meta分析条件，共768例患者）和13篇会议摘要。纳入的RCT评估了多种治疗方法，包括PAP联合CBT-I、PAP联合数字化CBT-I（dCBT-I）、PAP联合药物、CBT-I单药治疗、药物治疗、ASV及其他疗法。参与者以男性为主，基线年龄、BMI、AHI、ISI和ESS评分反映了中重度疾病严重程度。
3.2. 偏倚风险
在纳入Meta分析的10篇文章中，7篇被评为“存在某些担忧”，3篇显示为“低偏倚风险”。
3.3. PAP疗法的Meta分析
3.3.1. 结局指标的配对Meta分析：ISI与ESS疗效
针对8项RCT（715名参与者）的配对Meta分析显示，基于PAP的联合疗法在改善失眠严重指数（ISI）方面显著优于PAP单药或PAP加睡眠卫生（标准化均数差[SMD] -0.56, 95%CI -0.75至-0.38），且异质性显著。亚组分析表明，PAP+药物、CBT-I→PAP、CBT-I+PAP和ASV均优于对照组。在ESS结局方面，总体异质性较低，但仅CBT-I→PAP在改善ESS方面显著优于对照组（SMD -0.32 [95%CI: -0.49至-0.16]），且在4-6周和12-14周的随访中效果显著，但在24周时不显著。
3.3.2. ISI与ESS疗效的NMA
对9项研究中7种治疗的NMA显示，与单独PAP相比，PAP+药物、CBT-I→PAP、PAP+CBT-I、ASV和三联疗法在短期和长期均能有效改善ISI，而PAP+睡眠教育/卫生并不优于单独PAP。在比较中，三联疗法在短期内比PAP+睡眠教育/卫生更能改善ISI，而PAP+CBT-I和三联疗法在长期更有效。SUCRA排名显示，三联疗法在ISI改善方面排名最高，其次是ASV、CBT-I+PAP等。对于ESS疗效，仅CBT-I→PAP在4-14周和4-24周时显著降低日间嗜睡，其他治疗间无显著差异。治疗排名（最佳到最差）为：三联疗法 > CBT-I→PAP > PAP+药物 > CBT-I+PAP > ASV > 睡眠卫生/教育 > PAP。聚类分析确定三联疗法是针对4-14周和4-24周期间失眠和日间嗜睡最有效的双重治疗方法。
3.3.3. 发表偏倚、不一致性、传递性和敏感性分析
漏斗图和Egger检验表明ISI和ESS均无显著发表偏倚。各干预组间的基线特征相似，支持传递性假设。全局和局部不一致性检验均未发现统计学上的显著不一致。配对Meta分析和NMA的敏感性分析显示了结果的稳健性。
3.4. 不良反应
大多数不良反应与药物相关，其次是PAP和CBT-I。艾司佐匹克隆引起短暂性头痛、头晕等，喹硫平损害次日警觉性，控释唑吡坦轻微降低血氧饱和度，Lemborexant副作用最少。PAP相关不良反应包括皮肤刺激、鼻塞、面罩不适及呼气压力不耐受。CBT-I初期可能因睡眠限制导致嗜睡暂时增加。
3.5. RCT的叙述性综合
3.5.1. 基于PAP的联合疗法
3.5.1.1. PAP依从性
COMISA患者的PAP依从性显著低于单纯OSA患者。研究表明，添加褪黑素或艾司佐匹克隆可能短期改善失眠并提高PAP依从性，但长期效果需验证。CBT-I通过增强自我效能感和PAP相关知识可能改善依从性，但部分研究报道无效，可能与样本量、干预复杂性或种族差异有关。
3.5.1.2. 临床疗效
PAP联合CBT-I有效改善了失眠症状、日间嗜睡和睡眠质量。但CBT-I初期的睡眠限制可能短暂加重日间嗜睡，需密切监测。治疗效果因失眠亚型而异，对睡眠维持困难和早醒效果最佳，而对入睡困难反应较弱。CBT-I在伴有抑郁或焦虑的COMISA患者中仍然有效，但单独使用可能导致短期认知能力下降。
3.5.2. CBT-I及其联合疗法
对于暂时无法使用PAP的患者，可首先启动CBT-I或其联合疗法。CBT-I能有效降低各睡眠阶段和体位的AHI，减少觉醒。CBT-I联合运动训练减少了失眠严重程度但未改善客观睡眠参数。数字化CBT-I（dCBT-I）因其可及性成为可行替代方案。
3.5.3. 药物治疗
Lemborexant（5-10 mg）在改善COMISA患者睡眠持续时间、REM睡眠、睡眠效率（SE）和潜伏期方面显示出良好的疗效-安全性平衡，且不加重AHI或氧饱和度。相比之下，唑吡坦可能损害认知功能，喹硫平虽降低AHI但限于日间副作用。
3.5.4. 其他疗法
口腔矫治器（OA）通过下颌前移有效维持气道通畅，对中度至重度OSA伴失眠具有双重益处。鼻扩张条结合睡眠教育也在短期内改善了失眠和睡眠质量。
4. 讨论
本研究通过配对Meta分析和NMA评估了PAP疗法，并通过叙述性综合总结了其他治疗方案。结果表明，除睡眠教育/卫生外，所有联合疗法在短期或长期内改善ISI均优于单独PAP。尽管三联疗法在SUCRA排名中居首，但因其依赖直接和间接比较且样本量有限，应谨慎解读。CBT-I→PAP在改善日间嗜睡方面显示出最稳定和持续的效应。COMISA是一种高度异质性的疾病，治疗选择和反应与基于机制的表型密切相关。临床决策应平衡疗效与患者依从性、经济负担等以患者为中心的因素。此外，舌下神经刺激（HGNS）在COMISA中的应用结果喜忧参半，失眠亚型可能对HGNS疗效产生负面影响。本研究的局限性包括CBT-I试验不可避免的实施偏倚、药物治疗方案的显著异质性以及部分干预措施的RCT数量有限。
结论
本Meta分析支持基于PAP的联合疗法有益于改善COMISA患者的失眠。序贯CBT-I后接PAP似乎能有效减轻日间嗜睡，尤其是短期。临床应优先考虑PAP治疗，并可辅以CBT-I及适当的药物治疗。三联疗法虽具潜力，但基于SUCRA的排序分析具有概率性质，需谨慎对待。识别COMISA的异质性强调了基于表型的评估和管理的重要性，以支持临床实践中更具个体化的治疗策略。
