《Toxicology and Applied Pharmacology》：Thioacetamide-induced hepatotoxicity in rats: Hepatoprotective role of ethyl gallate in association with the regulation of Nrf2/MAPK/NF-κB signaling pathway
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作者名单：Munusamy Karthick、Karthik Shree Harini、Somasundaram Sanjay、Muthusethupathi Sharmila、Devaraj Ezhilarasan
机构名称：印度泰米尔纳德邦金奈Saveetha医学与技术科学学
作者名单：Munusamy Karthick、Karthik Shree Harini、Somasundaram Sanjay、Muthusethupathi Sharmila、Devaraj Ezhilarasan
机构名称：印度泰米尔纳德邦金奈Saveetha医学与技术科学学院Saveetha牙科学院及医院药理学、肝病学与分子医学实验室
摘要
急性肝损伤（ALI）的特点是肝脏功能迅速恶化，可能在短时间内发展为急性肝衰竭。硫代乙酰胺（TAA）通过氧化应激、细胞死亡、炎症、纤维化和肝硬化等机制诱导肝毒性。乙基没食子酸（EG）是一种多酚化合物，以其强大的抗氧化和清除自由基的能力而闻名。本研究通过Nrf2/MAPK/NF-κB相关信号通路探讨了EG对TAA诱导的ALI的护肝作用。实验将雌性Wistar大鼠分成六组（每组6只）：对照组、TAA组（350 mg/kg，腹腔注射）、TAA+EG组（10 mg/kg和20 mg/kg，口服）、TAA+水飞蓟素（SIL）组（100 mg/kg，口服）以及EG组（20 mg/kg，口服）。TAA、EG和水飞蓟素均以单次剂量给药，处理后24小时对动物实施安乐死。TAA处理导致血清中肝标志物酶水平显著升高，同时肝脏组织中的氧化应激和炎症标志物也升高，表明ALI的发生。EG和水飞蓟素的联合使用显著降低了升高的肝酶和氧化应激标志物水平，并恢复了肝脏的抗氧化状态。两种处理均下调了MAPK和NF-κB通路，上调了Nrf2通路。值得注意的是，高剂量EG（20 mg/kg）显著预防了TAA诱导的大鼠肝细胞损伤。总体而言，本研究结果表明EG通过调节大鼠的Nrf2（sMaf、NQO1、Keap1和Cul3）、MAPK（JNK1、c-Jun、ERK1、ASK1、p38和Bcl2）及NF-κB信号通路，具有对抗TAA诱导的急性肝损伤的护肝潜力。
引言
急性肝损伤（ALI）是一种严重的肝脏疾病，其特征是肝脏生理功能迅速恶化（Fu等人，2024年）。它约占全球死亡率的4%，全球发病率估计为每百万人中有1例（Devarbhavi等人，2023年）。ALI的临床表现通常是非特异性的，可能包括疲劳、黄疸、不适和嗜睡；然而，部分患者可能无症状。在严重情况下，ALI可发展为黄疸和肝性脑病，最终导致急性肝衰竭（Books和Frederick，2025年）。从病理生理学角度来看，ALI与凝血障碍相关，这是由于过多的炎症细胞浸润、结构破坏和肝功能受损所致（Devarbhavi等人，2023年；Liu等人，2023年；Fu等人，2024年；García-Cortés等人，2022年）。根据病因，ALI可分为几类，包括药物引起的肝损伤、缺血性肝损伤、毒素或化学物质引起的肝损伤、败血症相关的肝损伤以及创伤性肝损伤。主要致病因素包括化学物质暴露、过量饮酒、药物过量、微生物感染等（欧洲肝脏研究协会等，2017年；Luo等人，2025年）。
硫代乙酰胺（TAA）是一种众所周知的肝毒性物质，常用于实验动物中诱导ALI（Ezhilarasan，2023年）。它是一种有机硫化合物，在实验模型中给药后会导致急性和慢性肝损伤（Ichimura等人，2010年）。TAA主要通过细胞色素P450 2E1和黄素腺嘌呤二核苷酸单加氧酶在肝脏中代谢激活，产生两种高反应性的代谢物：TAA-S-氧化物和TAA-S,S-二氧化物（Wallace等人，2015年）。这些代谢物通过破坏肝细胞增殖和生存能力来损害肝脏功能，导致氧化应激和活性氧（ROS）的过度生成。TAA还会引起肝细胞膜脂质过氧化，进而导致线粒体功能障碍和DNA损伤，最终引发ALI、纤维化和肝硬化，甚至肝细胞癌（Ezhilarasan，2023年；Zhang和Xu，2024年；Ju等人，2025年）。越来越多的证据表明，TAA诱导的急性和慢性肝损伤与关键信号通路的调控密切相关，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）和核因子红系2相关因子2/Kelch样ECH相关蛋白1（Nrf2/Keap1）轴（Mohamed Azar等人，2023年；Gowifel等人，2020年；Zheng等人，2018年）。
乙基没食子酸（EG）是一种天然存在的多酚化合物，因其强大的抗氧化特性而被广泛用作食品添加剂（Liu等人，2021年）。它存在于多种药用植物中，如Terminalia chebula、Acacia nilotica和Emblica officinalis（Nagori等人，2024年）。EG的生理和生物活性主要归因于其酚类结构（Kalaivani等人，2011年）。EG具有广泛的治疗效果，包括清除自由基、抗炎、抗凋亡、抗坏死、抗菌和抗癌作用（Ezhilarasan等人，2024年；Kalaivani等人，2011年）。我们之前的研究发现，EG通过其强大的抗氧化和抗炎机制有效缓解了小鼠中的对乙酰氨基酚诱导的ALI（Ezhilarasan等人，2024年）。基于这些观察结果，本研究旨在探讨EG对大鼠TAA诱导的ALI的护肝作用，特别关注Nrf2信号通路、NF-κB信号通路和MAPK信号通路。此外还进行了组织病理学分析，以进一步阐明EG对TAA诱导的肝脏损伤的保护作用。
章节摘录
化学物质和试剂
TAA、EG、水飞蓟素（SIL）、甘氨酰甘氨酸、5,5'-二硫二(2-硝基苯甲酸)、Ellman试剂和β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水合物均从Sigma公司购买。其他所有分析级化学品均在印度金奈本地购买。
动物
所有动物均购自金奈Saveetha医学与技术科学学院Saveetha牙科学院及医院的生物医学研究单位和实验动物中心。实验共使用了36只雌性Wistar大鼠。
EG处理可防止TAA给药大鼠的肝损伤生物标志物升高
肝脏在合成多种酶和蛋白质方面起着关键作用，而肝毒素的给药会对其功能产生不利影响（Thakur等人，2024年）。给药24小时后，单独给予TAA的大鼠表现出显著的肝毒性，表现为血清中肝标志物酶（AST、ALT、ALP、LDH和GGT）水平显著升高（p<0.001），同时血清蛋白（p<0.01）和肝蛋白（p<0.001）水平也显著降低。
讨论
在本研究中，我们发现EG减弱了TAA引起的肝毒性导致的Nrf2/MAPK/NF-κB信号通路的失调。血清中肝酶（AST、ALT、ALP、LDH和GGT）水平的升高进一步证实了Nrf2/MAPK/NF-κB信号通路的调节作用，这表明肝细胞膜受损（Guo等人，2024年；Goel等人，2025年）。
作者贡献
所有作者均参与了研究的概念设计和实施。材料准备、数据收集与分析由MK、KS、SS、MS和DE完成。第一稿由MK和DE撰写并修改。所有作者均阅读并批准了最终版的手稿。
摘要发表声明
本研究的结果以海报形式在印度国家肝脏研究协会（INASL）第33届年会上展示，其摘要发表在《J Clin Exp Hepatol》杂志上。
Munusamy K, Ezhilarasan D*, Shree Harini K. 乙基没食子酸通过靶向Nrf2/NF-κB信号通路对TAA诱导的急性肝损伤的护肝作用。第33届印度国家肝脏研究协会（INASL）年会——2025年8月7日至10日
作者署名贡献声明
Munusamy Karthick：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法验证、实验设计、正式分析、数据管理。Karthik Shree Harini：方法验证、实验设计、正式分析、数据管理。Somasundaram Sanjay：数据可视化、方法验证、实验设计、正式分析、数据管理。Muthusethupathi Sharmila：数据可视化、方法验证、实验设计、正式分析、数据管理。Devaraj Ezhilarasan：撰写 – 审稿
伦理审批声明
该研究已获得Saveetha牙科学院及医院（BRULAC/SDCH/SIMATS/IAEC/04-2024/10）的机构动物伦理委员会批准。
