在不同部分体积效应校正方法下重建图像的表观组织钠浓度量化——一项初步研究

《Zeitschrift für Medizinische Physik》：Apparent tissue sodium concentration quantification across reconstruction methods with different partial volume effect reduction – A preliminary study

　　奥尔吉卡·扎里克（Olgica Zaric）、卡门·莱瑟（Carmen Leser）、弗拉基米尔·尤拉斯（Vladimir Juras）、亚历克斯·法尔（Alex Farr）、帕沃尔·索莫拉尼（Pavol Szomolanyi）、玛丽娜·戈洛甘（Malina Gologan）、斯坦尼斯拉斯·拉帕奇（Stanislas Rapacchi）、劳拉·维拉桑·加西亚（Laura Villazan Garcia）、海德尔·阿里（Haider Ali）、克里斯蒂安·辛格（Christian Singer）、西格弗里德·特拉特尼格（Siegfried Trattnig）、克里斯蒂安·利希特（Christian Licht）、拉莫娜·沃伊特克（Ramona Woitek）

奥地利克雷姆斯多瑙河私立大学医学成像与图像分析研究中心（MIAAI）

摘要

引言
在钠（23Na）磁共振成像（MRI）中，部分体积效应（PVE）是体内组织钠浓度（aTSC）量化中最常见的错误原因之一。先进的图像重建算法，如压缩感知（CS），有潜力减少PVE。本研究旨在探讨基于CS的重建技术在提高图像质量方面的可行性，并评估使用不同方法重建的图像在aTSC上是否存在差异。

研究对象与方法
本研究选取了3名健康受试者和12名乳腺癌女性受试者，使用7T MRI扫描仪进行检查。23Na-MRI图像采用加权总变分（wTV）、方向性总变分（dTV）、解剖引导总变分（AG-TV）和自适应组合（ADC）方法进行重建。通过Dice得分评估基于钠数据的肿瘤体积勾画的一致性，并对各种图像重建方法的aTSC进行了量化。使用Wilcoxon符号秩检验对不同重建方法（wTV、dTV、AG-TV和ADC）之间的aTSC值进行了成对比较。

结果
所有方法都提供了钠信号和组织结构保存良好的乳腺MRI图像。wTV、dTV和AG-TV的平均Dice得分分别为65±11%、72±9%和75±6%。腺体组织中的平均aTSC（单位：mmol/L）值为：wTV为52.0±4.0，dTV为55.0±4.0，AG-TV为63.0±3.0，ADC为69.0±3.0。脂肪组织中的平均aTSC值分别为：wTV为32.0±4.0，dTV为29.0±3.0，AG-TV为19.0±2.0，ADC为23.0。肿瘤中的平均aTSC值分别为：wTV为80.0±5.0，dTV为85.0±5.0，AG-TV为99.0±5.0，ADC为105.0±7.0。事后Wilcoxon符号秩检验显示，AG-TV在所有组织中均与wTV和dTV存在显著差异（所有p<0.001），并且wTV与dTV在腺体组织（p=0.038）、脂肪组织（p=0.027）和肿瘤组织（p=0.009）中也存在显著差异。

结论
肿瘤的外观和aTSC估计取决于重建方法和参数选择，这可能是由于PVE减少程度的不同。在所评估的方法中，AG-TV在所研究的条件下对乳腺肿瘤的23Na-MRI显示出了最佳的总体性能。

1. 引言
钠磁共振成像（23Na-MRI）可以提供关于细胞存活能力、结构完整性和能量代谢的非侵入性生化信息，从而能够评估人体组织的病理生理变化[1][2]。识别乳腺肿瘤和评估治疗反应的最有前途的成像标志物之一是从23Na-MRI数据中得出的定量参数：表观组织钠浓度（aTSC）[3][4][5][6][7]。然而，由于钠成像的名义分辨率较低，部分体积效应（PVE）会显著影响aTSC的量化准确性。乳腺23Na-MRI最常见的名义各向同性分辨率为3 mm[8][9]，这意味着体素大小相对较大。因此，PVE更加明显，导致不同组织类型之间的信号混合增加，降低了定量准确性。为了减轻PVE的影响，采用了部分体积校正（PVC）技术，例如Niesporek等人提出的算法。该方法考虑了点扩散函数（PSF）模糊和体素分辨率限制，以调整测量的钠信号，从而减少aTSC测量中的PVE相关偏差[10]。此外，Kim等人提出了一种针对23Na-MRI的体素级PVC方法，该方法结合了解剖先验来细化aTSC测量。这种方法通过考虑组织分数效应和PSF模糊，提高了aTSC估计的准确性[11]。
压缩感知（CS）重建通过利用梯度或变换域中的图像稀疏性，有潜力减轻部分体积效应[12][13]。由于组织边界自然呈稀疏状，在重建过程中强制引入稀疏性可以有效恢复清晰边界，并最小化有限k空间采样引起的PSF模糊[13]。这种方法允许在相同的信噪比（SNR）和采集时间下使用更小的有效体素大小，从而改善精细组织结构的显示，而不延长采集时间。此外，CS正则化在保留边界信息的同时抑制噪声。这在钠MRI中尤为重要，因为低固有SNR和粗分辨率可能会掩盖不同组织类型之间的界面。基于稀疏性和解剖引导的原则，几个团队扩展了CS和基于模型的重建（MBR）框架，利用质子MRI的先验结构信息。Lachner等人证明，通过解剖加权的一阶和二阶总变分（TV）结合质子MR对比度，可以提高已知结构的表观分辨率[14][15]。赵等人进一步提出了一种结合稀疏解剖先验的运动补偿广义序列重建方法，其中使用分割的高分辨率质子图像进行去噪和分辨率增强。他们的结果表明，解剖约束的重建显著提高了SNR和病变保真度[16]。Ehrhardt等人通过引入一种无分割的方向性总变分（dTV）框架，将该框架直接集成到重建过程中，实现了23Na图像的同时去噪和分辨率增强[17]。最近，Licht等人将dTV框架扩展到钠MRI的多量子相干（MQC）领域，使用了1H衍生的组织特定先验来指导重建并分离重叠的组织信号。这种方法通过结合压缩感知、基于模型的拟合和解剖约束，进一步减轻了部分体积效应，使得结构边界更加清晰，定量准确性更高，组织界面的可视化更加可靠[18]。

本研究比较了三种重建方法：由Ehrhardt等人描述的基于结构的加权引导总变分（wTV）和方向引导总变分（dTV），以及由Licht等人提出的基于解剖引导的总变分（AG-TV）。我们还将这些方法与使用自适应组合（ADC）方法重建的23Na-MR图像得到的aTSC值进行了比较，作为参考重建[19]。我们的目标是评估结构引导重建方法对组织勾画、图像指标和表观组织钠浓度定量值的影响。

2. 材料与方法
2.1 校准探针和校准模型
在研究开始之前，准备了含有2%琼脂糖凝胶（琼脂糖，Sigma-Aldrich，美国）的校准模型（小瓶），最终NaCl浓度分别为77 mmol/L和154 mmol/L。然后将这些模型固定在两个乳腺线圈的内部。添加了硫酸铜（CuSO4），最终浓度为2.9 g/L，以调整松弛特性，更接近体内组织信号的特性。此外，还使用了一个乳房形状的琼脂糖凝胶模型来模拟与乳腺相关的组织对比度。该模型由一个模拟脂肪组织的外层腔室（最终NaCl浓度为20 mmol/L）和一个模拟腺体组织的内层腔室（浓度为40 mmol/L）组成。主要参考模型（小瓶）与患者一起常规扫描，同时在一个乳腺接收阵列线圈的一侧放置了一个次级乳房形状的模型，并在整个研究过程中重复扫描（图1）。我们采用了一种顺序基于模型的校准方法，其中参考小瓶提供了主要的信号-浓度校准，次级乳房形状的模型用于交叉校准。
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图1. (a) 一个模拟乳房的模型的示意图，包含一个NaCl浓度为20 mmol/L的脂肪模拟腔室、一个NaCl浓度为40 mmol/L的腺体模拟腔室，以及两个NaCl浓度分别为77 mmol/L和154 mmol/L的校准小瓶。(b) 使用自适应组合（ADC）方法重建的同一模型的代表性23Na-MRI图像。灰度条显示图像信号强度（SI），单位为任意单位（a.u.）。(c) 用不同颜色表示的勾画出的模型腔室，以便于定义感兴趣区域和定量分析。(d) 表示信号强度与钠浓度关系的校准曲线。该曲线是根据校准小瓶和模拟乳房的模型推导出的，适用于ADC方法。

2.2 研究对象
本研究招募了3名健康女性受试者和12名乳腺癌女性受试者。所有MRI扫描均在2023年1月至2024年3月期间在维也纳医科大学进行，并得到了当地研究伦理委员会的批准（批准编号：1131/2015；合作协议编号：030-2023）。所有受试者均签署了书面知情同意书。所有方法均符合《赫尔辛基宣言》的要求。

2.3 MRI成像
MRI成像使用全身7.0 T MRI扫描仪进行，梯度幅度为70 mT/m，旋转速率为200 T/m/s（Magnetom Dot Plus，西门子健康解决方案，德国）。
所有受试者均采用俯卧姿势进行扫描。使用了一个Tx/Rx双调谐的23Na和1H双侧乳腺线圈（14个23Na通道和2个1H通道；QED，克利夫兰，美国）。
23Na MRI数据集采用密度适应的三维径向投影重建脉冲序列（3D DA-PR）[20]获得。对于3 mm的名义空间分辨率，序列参数如下：重复时间（TR）和回波时间（TE）分别为100 ms和0.55 ms；脉冲持续时间为1 ms；名义翻转角度为90°，以获得最大信号强度；读出时间为10.02 ms；采集时间为16分钟。采集包括8000个径向射束，每个射束包含320个读出样本。 sodium成像后进行了仅包含噪声的扫描（无射频功率）。为了缩短采集时间，噪声扫描使用了较短的TR和较少的径向投影次数。形态学和质子（1H）三维双回波稳态（3D DESS）[21]图像的采集参数如下：视野为320 × 320 mm2；名义分辨率为1 mm3；TR为9.3 ms；TE为2.6 ms；采集时间为2:30 min。本研究的总扫描时间约为20分钟。

2.4 乳腺组织和肿瘤分割
使用高分辨率1H DESS图像对不同组织进行分割。在健康受试者中，腺体和脂肪组织以及含有77 mmol/L和154 mmol/L溶液的小瓶被标记为四个不同的腔室。在患者中，整个乳腺、肿瘤和校准模型由两名非临床阅片员在受过专科培训的乳腺放射科医生的监督下使用ITK-SNAP软件（版本4.0.0）手动分割。由于在7T下进行了高分辨率的形态学1H MR成像且未使用对比剂，因此使用3T数据进行了精确的病变位置和边界验证。相同的分割掩模应用于使用不同方法重建的23Na-MR图像。

2.5 数据处理和图像重建环境
所有数据处理、图像分析、回归和统计评估均在运行Windows 10 Pro（64位）的联想工作站上进行，该工作站配备了第11代Intel? Core? i5-11500H处理器（2.9 GHz，6核/12线程）和16 GB RAM。数据分析和后处理使用MATLAB R2022a（MathWorks，马萨诸塞州纳蒂克）及其Curve Fitting Toolbox（版本3.7）和Image Processing Toolbox（版本11.5）进行。所有计算都在基于CPU和GPU的计算环境中执行。
本研究中使用的重建脚本来自公开来源。具体来说，wTV和dTV方法来自Ehrhardt等人的补充材料（M104732_01.zip）[17]，而AG-TV重建框架来自Licht等人的仓库（https://github.com/Computer-Assisted-Clinical-Medicine/23Na-MQC-MRI）[18]。这些脚本仅根据我们的数据和实验设置进行了必要的调整。

2.5.1 加权总变分（wTV）和方向性总变分（dTV）
Ehrhardt等人提出了两种基于结构的正则化先验——加权总变分（wTV）和方向性总变分（dTV），通过利用高分辨率参考图像的解剖信息来指导第二种对比度的重建，从而改善多对比度MRI重建[1]。
wTV重建最小化了空间加权的总变分函数，其中体素级别的权重来自共注册的1H参考图像的梯度幅度。这些权重减少了解剖边缘处的正则化强度，同时在均匀组织区域内保持了更强的平滑效果，从而保留了结构边界。
dTV仅惩罚目标图像梯度中与1H参考图像的局部边缘方向正交的分量。通过允许与解剖边缘对齐的梯度分量基本不受惩罚，dTV促进了边缘的保留和对比度之间结构特征的对齐。

2.5.2 回顾性径向下采样
回顾性下采样通过在采集的数据集中均匀选择径向射束子集直接在k空间中进行。评估了相对于完全采样数据集的R=2、4和8的欠采样因子。所有数据集均使用相同的基于网格的非笛卡尔重建流程[22]、[23]进行重建。a) 重建框架：图像重建采用基于网格的非笛卡尔重建流程，并结合交替方向乘子法（ADMM）进行优化作为正则化改进。所有实验均使用固定次数300次迭代，以确保在不同采样级别和重建方法之间的一致收敛性。重建使用了两种不同的先验：(1) wTV和(2) dTV，后者由参考对比图像的结构信息指导。对于基于TV的方法，每次ADMM迭代应用了五次近似迭代，并强制执行非负性约束。b) wTV和dTV的结构指导：结构指导来自参考对比图像的梯度。对于wTV，从梯度幅度计算出空间变化的权重；而对于dTV，则使用归一化梯度向量来指导沿解剖结构的正则化，从而促进与参考图像一致的边缘保留。有关wTV和dTV的更多信息，请参见补充材料S1（S1: a-b）。

2.5.2 解剖引导的全变分（AG-TV）：AG-TV方法通过结合高分辨率1H图像的结构信息来指导解剖学正则化，重建出高质量的23Na MRI图像。该方法旨在通过将钠图像梯度与从质子参考图像得到的解剖边界对齐来保留高频结构细节并减少部分体积效应（PVE）。边缘信息是通过沿所有空间方向的一阶空间导数从1H图像中提取的，然后将其反转生成空间变化的权重图，以在全局变分（TV）正则化过程中局部增强边缘保留。正则化的影响由全局稀疏阈值参数控制，该参数通过解剖权重图进行缩放。此外，背景抑制项会对感兴趣组织外的信号进行惩罚，进一步减少PVE。正则化参数是通过实验选择的，并在所有实验中保持不变。全局稀疏阈值参数αxyz控制TV惩罚的总体强度。解剖权重图是从1H图像的一阶空间梯度的倒数幅度中得出的，并使用最大权重参数（ω_max = 70）进行阈值处理，使得对应于强解剖边缘的体素被赋予单位权重，而均匀区域则被赋予缩放因子为0.1的减小权重。背景抑制通过将归一化的1H图像在 intensity 级别为0.16处进行阈值处理来实现。

2.5.3 自适应组合（ADC）重建：自适应组合（ADC）方法被用作参考重建以及随后正则化方法（包括wTV、dTV和AG-TV）的输入。在多通道MRI中，这种方法直接从数据中估计出空间变化的线圈灵敏度权重，并相应地组合各个线圈的图像。它通过考虑线圈灵敏度的空间变化来最大化局部信噪比（SNR）并改善强度均匀性[19]。

2.6 图像质量评估：对使用ADC重建的钠图像进行了肿瘤分割，以进行Dice得分分析，这些图像作为参考。然后将得到的肿瘤体积与使用wTV、dTV和AG-TV重建的图像中的肿瘤体积进行比较，并分析了每位患者的信号强度分布（ImageJ，LOCI，美国威斯康星大学）。这是因为信号强度的分布由点扩散函数决定，这会影响图像的细节水平和清晰度。图像质量使用结构相似性指数（SSIM）和均方根误差（RMSE）[24]以及焦点测量（FM）[25]进行评估，后者是拉普拉斯函数的一种变体。这用于确定重建图像是否比使用ADC方法重建的图像更清晰。SSIM的范围是从0到1，数值越接近1表示图像之间的结构相似性越高。RMSE量化了重建误差；数值越低表示一致性越好。FM评估图像的清晰度；较高的FM值对应于改善的空间细节和边缘保留。

2.7 aTSC量化：使用wTV、dTV和AG-TV重建的23Na-MR图像获得的校准解的信号强度[26]。每个分割区域的信号由软件自动提供。对于腺体组织，我们包括了健康受试者和患者的对侧乳房。aTSC的量化基于参考幻影的校准曲线，如2.1节所述。

2.8 统计测试：数据使用IBM SPSS Statistics软件包（版本30.0，美国阿蒙克）进行分析。度量数据以平均值（mean±SD）表示，并使用Shapiro–Wilk检验测试测量值的正态分布。对于分类数据，展示了绝对频率和百分比。使用配对样本t检验分析图像指标之间的关系。使用Friedman检验评估不同重建方法之间的aTSC值差异，因为来自同一受试者的多个方法测量结果进行了比较。当Friedman检验表明存在显著整体差异时，使用Wilcoxon符号秩检验进行事后成对比较。使用简单线性回归模型Y = aX + b评估重建方法（wTV、dTV和AG-TV）与参考ADC方法之间的一致性，其中a表示斜率，b表示截距。这些模型用于评估与恒等线的偏差，并量化方法之间的系统差异。使用一致性相关系数（CCC）进一步评估重建方法（wTV、dTV和AG-TV）与参考ADC方法之间的一致性，该系数同时考虑了精度和准确性[27]。此外，还进行了Bland–Altman分析以评估一致性并识别潜在的系统和比例偏差。将成对测量值（CS ? ADC）与其平均值进行对比，并计算平均偏差和一致性范围（±1.96 SD）。使用线性回归分析差异与平均值之间的关系，以评估比例偏差。双侧显著性水平p<0.05被认为具有统计学意义。

3. 结果：三名健康受试者的平均年龄为40.0±8.0岁，而癌症患者的平均年龄为55.0±14.0岁。11名受试者被诊断为浸润性导管癌（IDC），1名为浸润性小叶癌（ILC）。平均一维肿瘤大小为16±8毫米。对于具有多个肿瘤的患者，本分析中包括了最大的肿瘤。有关研究参与者的更多人口统计数据，请参见表1。

表1. 研究参与者的 demosographic 特征。

3.1 图像质量评估：所有方法生成的图像都保留了良好的钠信号强度和组织结构（图2 (a-l)、图3 (a-l)、图4 (a-l)）。然而，使用wTV、dTV和AG-TV重建的图像在病变可见性方面有所不同。对于wTV和dTV，随着欠采样因子的减小，肿瘤边缘的可视化效果更好；与质子图像相比，观察到病变体积和形状的差异。当比较使用wTV和dTV的基准图像的肿瘤分割时，我们发现wTV的Dice得分为65±11%，dTV为72±6%。同样的比较中，AG-TV的Dice得分为75±8%。当分析肿瘤内部的信号强度分布时，我们发现它们的值和形状存在差异，如一位受试者的示例所示（图5 (a-j)）。

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图2. 一名44岁健康女性受试者（#1）的MR图像。a) 轴向方向的质子DESS图像。b) 乳腺（紫色）、腺体组织（粉色）和皮肤（绿色）的分割掩模。使用wTV方法重建的钠（23Na）MR图像：c) 8倍欠采样，e) 4倍欠采样，g) 2倍欠采样，i) 完全采样数据。使用dTV重建的对应图像：d) 8倍欠采样，f) 4倍欠采样，h) 2倍欠采样，j) 完全采样数据。k) 使用AG-TV重建的图像（完全采样）。l) 参考钠图像（ADC重建）。灰度条表示图像信号强度（SI）以任意单位（a.u.）。

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图3. 一名46岁的女性受试者（#7）左乳出现2级浸润性导管癌（IDC）。该图展示了a) 横向方向的质子双回波稳态（DESS）图像，b) 乳腺（紫色）、腺体组织（绿色）和肿瘤（粉色）的分割掩模，以及使用wTV方法重建的钠（23Na）MR图像：c) 8倍欠采样，e) 4倍欠采样，g) 2倍欠采样，i) 完全采样数据。使用dTV重建的对应图像：d) 8倍欠采样，f) 4倍欠采样，h) 2倍欠采样，j) 完全采样数据。k) 使用AG-TV重建的图像（完全采样）。l) 参考钠图像（ADC重建）。灰度条表示图像信号强度（SI）以任意单位（a.u.）。

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图4. 一名46岁的女性受试者（#11）左乳出现3级多中心浸润性导管癌（IDC）。该图展示了a) 质子双回波稳态（DESS）图像，b) 乳腺（紫色）、腺体组织（绿色）和肿瘤（粉色）的分割掩模，以及使用wTV方法重建的钠（23Na）MR图像：c) 8倍欠采样，e) 4倍欠采样，g) 2倍欠采样，i) 完全采样数据，以及使用dTV重建的对应图像：d) 8倍欠采样，f) 4倍欠采样，h) 2倍欠采样，j) 完全采样数据。k) 使用AG-TV重建的图像（完全采样）。l) 参考钠图像（ADC重建）。灰度条表示图像信号强度（SI）以任意单位（a.u.）。

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图5. 受试者#14的肿瘤中钠信号强度（SI）分布的图形表示。SI分布是从使用wTV方法重建的23Na-MR图像生成的：a) 8倍欠采样，c) 4倍欠采样，e) 2倍欠采样，g) 完全采样数据；以及使用dTV重建的图像：b) 8倍欠采样，d) 4倍欠采样，f) 2倍欠采样，h) 完全采样数据。i) 使用AG-TV重建的图像（完全采样）。j) 参考ADC重建。计算了两种方法的定量参数（SSIM、RMSE和FM）的平均值±标准差（mean±SD）。当wTV使用完全采样时，SSIM为0.39±0.02，RMSE为45.60±5.0，FM为46.6±9.0。对于相同的参数，dTV方法提供的值为：RMSE为45.50±4.0；SSIM为0.39±0.02；FM为62.2±4.0。当比较wTV和dTV之间的SSIM时，在所有采样水平上均未观察到显著差异：8倍欠采样（p = 0.904），4倍欠采样（p = 0.380），2倍欠采样（p = 0.342），以及完全采样数据（p = 0.228）（图6）。RMSE也得到了类似的结果，方法之间没有显著差异（8倍、4倍、2倍和完全采样数据的p分别为0.530、p = 0.065、p = 0.865、p = 0.964）。然而，比较平均焦点测量值时发现wTV和dTV在所有采样水平上存在显著差异（p < 0.001）。

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图6. 该图显示了不同重建方法之间的图像质量指标分布。水平点图展示了使用wTV（蓝色）、dTV（黄色）和AG-TV（绿色）重建方法对完全采样数据的SSIM、FM（拉普拉斯）和RMSE值。每个点代表一个单独的受试者。AG-TV重建采用了每个外循环20次内迭代和300次外循环（Bregman）迭代。SSIM、RMSE和FM分别为0.40±0.04、41.6±5.0和30.0±4.0。对于参考方法（完全采样），FM为26.3±5.0，比wTV低43.5%，比dTV低57.9%，比AG-TV低12.3%。当比较dTV和AG-TV在SSIM、RMSE和FM方面的差异时，结果分别为：p=0.472、p=0.004和p<0.001（见图6、补充材料S2、表2、表3、表4）。

表2. 在模拟乳腺组织和校准幻影中测量的表观总钠浓度（aTSC）值。
| 方法 | 20 mmol/L (aTSC ± SD) | 40 mmol/L (aTSC ± SD) | 77 mmol/L (aTSC ± SD) | 154 mmol/L (aTSC ± SD) |
|--------------|----------------)|-----------------|-----------------|-----------------|
| wTV | 30.0±5.0 | 48.0±5.0 | 68.0±12.0 | 148.0±11.0 |
| dTV | 31.0±3.0 | 49.0±5.0 | 70.0±6.0 | 150.0±9.0 |
| AG-TV | 22.0±2.0 | 41.0±5.0 | 78.0±10.0 | 160.0±7.0 |
| ADC | 23.0±3.0 | 42.0±4.0 | 80.0±5.0 | 165.0±10.0 |

表3. 在不同重建方法下测量的腺体组织、脂肪组织和肿瘤的平均表观组织钠浓度（aTSC）值（平均值 ± 标准差）。
| 组织类型 | wTV (mmol/L) | dTV (mmol/L) | AG-TV (mmol/L) | ADC (mmol/L) |
|--------------|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|
| 腺体组织 | 52.0 ± 4.0 | 55.0 ± 4.0 | 63.0 ± 3.0 | 69.0 ± 3.0 |
| 脂肪组织 | 32.0 ± 4.0 | 29.0 ± 3.0 | 19.0 ± 2.0 | 23.0 ± 3.0 |
| 肿瘤 | 80.0 ± 5.0 | 85.0 ± 5.0 | 99.0 ± 5.0 | 105.0 ± 7.0 |

表4. 不同重建方法在组织类型之间的统计比较（Wilcoxon检验）。
| 组织类型 | wTV vs dTV | wTV vs AG-TV | dTV vs AG-TV |
|--------------|-----------------|-----------------|-----------------|
| 腺体组织 | p=0.038 | p<0.001 | p<0.001 |
| 脂肪组织 | p=0.027 | p<0.001 | p<0.001 |
| 肿瘤 | p=0.009 | p<0.001 | p<0.001 |

当使用错误的质子解剖先验时，重建的图像与原始的钠和质子MR图像不同。这表明重建仍然受到测量的23Na-MRI数据的限制。在对照实验中，用随机噪声替换钠数据产生的图像完全是噪声般的，缺乏解剖结构。这证实了仅依靠1H先验无法生成钠图像。结果在补充材料S3中展示（见图1、图2）。

3.2. aTSC定量评估
3.2.1. 幻影测量
对于已知浓度为77.0 mmol/L和154.0 mmol/L的幻影，使用所有三种方法计算了aTSC值，并如下所示。三种重建方法之间在校正样本中观察到了统计学上的显著差异（p<0.001）。然而，AG-TV和ADC之间的差异没有达到统计学显著性（p=0.069）。对于校正样本和模拟乳腺组织的幻影，测量的aTSC值在表2中给出。

3.2.2. 体内测量
表3总结了使用不同重建方法获得的平均表观组织钠浓度（aTSC）值。肿瘤区域的aTSC值最高，其次是腺体组织。脂肪组织的钠浓度最低。重建方法之间也存在差异，通常AG-TV和ADC重建的aTSC值高于wTV和dTV。

事后Wilcoxon符号等级检验显示，AG-TV在所有组织中都与wTV和dTV有显著差异（所有p<0.001），wTV与dTV之间也有显著差异（腺体组织p=0.038，脂肪组织p=0.027，肿瘤组织p=0.009）。对于肿瘤，wTV与ADC之间以及dTV与ADC之间观察到了统计学上的aTSC差异（p<0.001）。然而，AG-TV与ADC之间没有观察到此类差异（p=0.077）（见表4、图7）。线性回归分析用于评估重建方法与ADC衍生的aTSC测量值之间的关系。然而，观察到了显著的一致性差异。回归斜率与wTV（斜率=0.56）和dTV（斜率=0.65）相比显著偏离了单位线。相比之下，AG-TV的斜率更接近于单位线（斜率=0.93），表明与ADC的一致性更好。一致性相关系数（CCC）进一步支持了这一发现，AG-TV的CCC值最高（CCC=0.967），其次是dTV（CCC=0.860）和wTV（CCC=0.779）。

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图7. 使用四种重建方法（wTV、dTV、AG-TV和ADC）在腺体、脂肪和肿瘤组织中获得的表观组织钠浓度（aTSC）值的小提琴图比较。小提琴形状代表患者特定的aTSC值分布，内部线条表示中位数。不同重建方法之间的组织以一致的颜色编码，以便直接比较组织间的对比度。注明了组织间的平均差异（Δ，mmol/L），以突出重建引起的组织对比度变化。

Bland–Altman分析显示，所有CS方法相对于ADC系统性地低估了aTSC值，wTV的平均偏差为-10.2 mmol/L，dTV为-8.6 mmol/L，AG-TV为-5.7 mmol/L。一致性范围最广的是wTV（-42.1至21.7 mmol/L），其次是dTV（-34.5至17.4 mmol/L），AG-TV最窄（-18.4至7.0 mmol/L），表明其一致性更好。Bland–Altman差异的线性回归显示wTV（斜率=-0.54，p<0.001）和dTV（斜率=-0.39，p<0.001）有显著的比例偏差。然而，AG-TV没有观察到显著的比例偏差（斜率=-0.05，p=0.094）（见图8）。

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图8. 压缩感知（CS）重建方法（wTV、dTV和AG-TV）与ADC衍生的aTSC测量值之间的一致性。顶部行：线性回归图比较每种CS方法获得的aTSC值与ADC值，包括单位线（斜率=1）和相应的回归统计量。一致性相关系数（CCC）通过考虑精确度和偏离单位线的程度来量化一致性。底部行：Bland–Altman图显示每种CS方法与ADC之间的差异，包括偏差（实线）和一致性范围（±1.96 SD，虚线）。

4. 讨论
在本研究中，我们实现并评估了图像重建方法wTV、dTV和AG-TV的可行性，重点关注图像质量和乳腺组织中aTSC量化的差异。这些方法利用高分辨率解剖MRI的结构信息来指导23Na-MRI重建，旨在保持组织边界并减少PVE。所有方法产生的图像都具有良好的钠信号和组织结构保留。病变的可见度因方法而异：随着dTV下采样因子的减少，肿瘤边缘的清晰度有所提高，而AG-TV的Dice分数最高。先前的研究强调，图像质量和高质量的多参数MRI数据的可用性对于准确的肿瘤勾画至关重要[28]、[29]。在我们的研究中，所应用的重建方法产生了高度详细且视觉上一致的23Na-MRI图像。然而，我们观察到肿瘤形态的显著差异，包括形状和体积的差异，当比较wTV、dTV和AG-TV重建的图像时。这些变化可能反映了结构先验和正则化约束的影响，它们可以增强边缘定义并抑制噪声，但也可能改变边界外观并影响体积准确性，尤其是在内在钠信号低和信噪比较低的区域。中等Dice分数表明这些方法在忠实表示肿瘤边缘方面具有不同的鲁棒性。重建在描绘小形态细节、肿瘤边缘和皮肤可见性方面也存在差异，表明组织可视化的保真度强烈依赖于所选择的重建方法。信号强度分析用于估计PSF，进一步揭示了方法之间的显著差异。定量指标（SSIM、RMSE和FM）显示出随着wTV和dTV下采样因子的减少而普遍改善的趋势，而焦点测量分析表明dTV相对于wTV的边缘定义略有改善。尽管SSIM在不同方法之间没有显示出显著差异，但在dTV和AG-TV之间观察到了RMSE和FM的显著差异。

尽管CS提高了图像质量并加速了采集速度，但其正则化（即总变异TV或小波正则化wTV）本质上会引入空间平滑，这可能会对定量测量产生偏差[12]。增强稀疏性的先验（例如TV和wTV）通过惩罚强度变化来抑制噪声，但也可能在低强度或异质区域减弱信号，从而可能丢失精细的空间细节和生理相关波动。Blunck等人证明，增加正则化会逐渐减少空间噪声，但会偏置aTSC估计，尤其是在具有细微结构变化的脑区[30]。同样，Utzschneider等人和Behl等人报告说，基于CS的重建虽然提高了表观信噪比，但过度正则化会平滑小结构并扭曲定量准确性[31]、[32]。

在23Na-MRI中，由于信噪比较低，aTSC值的差异很小，重建引起的平滑可能在高信号区域系统性地低估aTSC，在低信号区域则高估aTSC。这降低了表观组织对比度。与此效应一致的是，尽管在分析的组织类型中wTV和dTV之间的aTSC差异很小，但比较分析揭示了重建依赖的显著效应。从ADC重建的图像获得的aTSC值与文献中先前报道的值一致[4]、[5]、[33]。非参数重复测量检验（Friedman检验与Wilcoxon事后比较）显示，在同一受试者的腺体、脂肪和肿瘤组织中，三种重建方法（wTV、dTV和AG-TV）的aTSC值之间存在显著差异（p < 0.001）。所有重建方法之间观察到了肿瘤和组织之间的aTSC值存在统计学上的显著差异（Wilcoxon符号等级检验，所有p < 0.001），但组织间分离的大小在不同重建方法之间有很大差异。具体来说，wTV的对比度低于AG-TV和ADC，表明钠对比度的压缩取决于重建方法。在肿瘤区域，使用ADC和AG-TV重建的图像之间的aTSC没有观察到统计学上的显著差异（p = 0.077），而dTV和AG-TV之间有显著差异（p < 0.001）。这些结果表明，肿瘤特定因素（如大小、空间位置和结构异质性）可能影响aTSC估计的变化。AG-TV对局部梯度和纹理复杂性的敏感性可能比更定向受限的dTV正则化更好地捕捉到肿瘤组织中的结构多样性。Bland–Altman分析显示，AG-TV的偏差最小，一致性范围最窄，表明AG-TV比wTV和dTV更一致。此外，AG-TV没有显著的比例偏差，表明其在一系列aTSC值上的量化更加稳定。

本研究的局限性之一是未应用B0和B1不均匀性校正。尽管由于7 T下的旋磁比较低，预计钠MRI中的B1+场不均匀性不如质子成像明显，但未进行B1-校正仍然是一个重要限制，特别是在使用接收阵列线圈且空间敏感性有显著变化的情况下。没有B1?校正，接收到的灵敏度会直接转化为区域强度差异。这可能会使aTSC估计产生偏差，导致线圈元素附近的估计值过高，而在深层区域的估计值过低。此外，具有不同正则化强度的重建方法可能会以不同的方式与残余强度变化相互作用，可能引入方法依赖的aTSC量化偏差。未来的研究需要开发不会显著增加患者扫描时间的B1映射方法。

在本次研究中，包括了两名直径大于2.0厘米的大肿瘤患者，而其余患者的病变大小较小到中等。未来的研究应纳入更大、更多样化的队列，以评估重建方法对不同大小肿瘤的aTSC量化的影响。

5. 结论
先进的图像重建方法对于减少23Na-MRI中的部分体积效应至关重要。初步结果表明，aTSC估计高度依赖于所选择的重建方法，不同组织类型之间存在统计学上的显著差异。虽然wTV和dTV产生的aTSC值相似，但AG-TV对肿瘤特定的结构异质性更敏感，导致与dTV相比在肿瘤区域有显著差异。这些发现表明，结合解剖或基于纹理的先验的重建方法可能更准确地捕捉局部组织复杂性；然而，它们也引入了方法依赖的变异性。这表明这些方法不能互换用于定量aTSC评估，特别是在肿瘤方面。因此，重建策略应根据特定的成像模式和临床应用进行定制。在本研究调查的条件下，AG-TV在乳腺肿瘤的23Na-MRI成像中表现出良好的性能，与其它计算机断层扫描（CS）技术相比，该技术在减少伪影（PVE）和优化定量钠离子成像方面具有更显著的优势。

作者贡献声明：
Olgica Zaric：撰写（修订与编辑）、撰写（初稿）、数据可视化、结果验证、研究指导、方法论设计、数据管理、概念提出。
Carmen Leser：撰写（初稿）、结果验证、研究指导、数据管理。
Vladimir Juras：撰写（初稿）、软件开发、研究参与。
Alex Farr：撰写（初稿）、数据可视化、研究参与、数据管理。
Pavol Szomolanyi：撰写（初稿）、软件开发、研究参与。
Malina Gologan：项目管理工作、研究参与、数据管理。
Stanislas Rapacchi：研究指导、软件开发、方法论设计。
Laura Villazan Garcia：撰写（初稿）、数据可视化、结果验证、研究分析、数据管理。
Haider Ali：研究参与、数据分析。
Christian Singer：研究指导、数据管理。
Siegfried Trattnig：研究指导、数据管理。
Christian Licht：撰写（初稿）、研究指导、软件开发、方法论设计、概念提出。
Ramona Woitek：撰写（初稿）、数据可视化、结果验证、数据分析、数据管理。