Nature子刊：精确调控炎症反应可促进心脏再生

人类心脏在心脏病发作后会受损，受损区域周围最终会形成僵硬的瘢痕组织。这会削弱心脏的泵血能力，并增加心力衰竭和心律失常的风险。相比之下，成年斑马鱼的心脏在受损后能够完全再生。近日，德国Max Delbrück分子医学中心的研究人员发现，再生过程依赖于一种精确调控的炎症反应。

　　

人类心脏在心脏病发作后会受损，受损区域周围最终会形成僵硬的瘢痕组织。这会削弱心脏的泵血能力，并增加心力衰竭和心律失常的风险。相比之下，成年斑马鱼的心脏在受损后能够完全再生。

近日，德国Max Delbrück分子医学中心的研究人员在《Nature Communications》杂志上发文称，再生过程依赖于一种精确调控的炎症反应。

研究团队利用一种分析单细胞内RNA的方法发现，巨噬细胞是损伤发生后最早做出反应的细胞之一，它们能迅速激活炎症程序，进而启动再生过程。然而，触发这一过程的不仅仅是炎症本身，还有炎症发生的时机和强度，它们为后续愈合奠定了基础。  

第一作者、Max Delbrück分子医学中心的博士生Janita Mintcheva表示：“此前的研究表明，干扰损伤后的早期反应会扰乱再生过程。这表明早期反应可奠定后期再生的基调。但此前尚不清楚这一早期阶段究竟发生了什么。” 

为了捕捉这些早期事件，研究人员采用了一种单细胞RNA代谢标记（scSLAM-seq）方法。这种方法可标记单个细胞内新合成的RNA，以便鉴定对损伤做出反应的基因活性。  

研究团队分析了斑马鱼心脏受损后最初六小时内的数千个细胞。他们发现，巨噬细胞（可能还有中性粒细胞）是受损后的首批响应者，迅速转变为促炎状态。

当他们特异性抑制巨噬细胞中的这种反应时，发现血管生长得更快，更多的心肌细胞进入增殖期——这两个过程都是再生所必需的。

“这完全出乎意料，”Mintcheva说。“之前的研究表明，全面调控斑马鱼心脏组织的炎症反应，无论是增强还是抑制，都会阻碍再生。”

“然而，我们的研究表明，特异性抑制巨噬细胞中的炎症反应有助于促进再生，这表明这些细胞是再生过程中的关键角色。”

这些发现挑战了将炎症简单归为有益或有害的传统观点。相反，结果表明炎症扮演着更为微妙的角色：炎症过多或过少都会阻碍再生，而精确调控的炎症反应则能促进再生。 

通讯作者、Max Delbrück分子医学中心的Jan Philipp Junker博士表示：“斑马鱼的心脏再生能力已经很高效，但通过调节炎症信号通路，其再生能力还能进一步提升，这确实令人惊讶。”

“通过靶向特定的细胞类型，我们或许能够引导再生朝着有益的方向发展。”Junker实验室多年来一直致力于研究斑马鱼如何再生器官，并试图了解其与人类器官（自身修复能力有限）之间的区别。  

 “我们感兴趣的是，以细胞特异性的可控方式调节免疫反应，是否也能改善哺乳动物心脏病发作后的愈合情况，”Mintcheva补充说。