IMIREG：一种基于谱系分析的调控子特征谱，揭示免疫反应模式并预测多种癌症对免疫治疗的反应

《npj Precision Oncology》：IMIREG: a lineage-resolved regulon signature unveiling immune engagement archetypes and predicting immunotherapy response across diverse cancers

　　

摘要

提高免疫检查点阻断（ICB）疗效的关键障碍在于缺乏能够捕捉肿瘤微环境核心调控动态的生物标志物。我们开发了IMIREG，这是一种基于转录因子活性推断得出的14个调控因子组成的转录谱，用于量化免疫细胞的参与程度。该标志物在涵盖16种癌症类型的50个免疫治疗队列（52个治疗组）中得到了验证，其预测临床疗效的能力非常强劲（平均AUROC = 0.71），显著优于现有的响应和耐药性生物标志物，包括T细胞-炎症相关、IFN-γ、CD8 T效应细胞以及抗原呈递相关的生物标志物。重要的是，IMIREG的预测价值仅与免疫治疗的具体背景相关，而非通用预后指标。对21个数据集进行的单细胞分析显示，IMIREG在受到免疫检查点抑制的耗竭型/记忆型/效应型T细胞以及促炎性的M1巨噬细胞中富集，这种“免疫参与但受到抑制”的状态为治疗性重激活提供了可能。我们的谱系解析框架将IMIREG表达水平高的肿瘤分为T细胞驱动型、巨噬细胞驱动型及双重驱动型三种类型，并发现双重驱动型在转移性肿瘤中的比例明显低于原发性肿瘤。在 Triple-Negative （三阴性）乳腺癌研究中，对新辅助抗PD-1/放疗活检样本进行的纵向单细胞分析表明，IMIREG是一个动态的药效学标志物，能够区分不同的治疗反应轨迹，并能预测放疗开始前采集的活检样本中的病理完全缓解情况。综上所述，IMIREG提供了一个基于机制的生物标志物，能够捕捉抗肿瘤免疫调控网络，从而改善ICB治疗患者的分层，并阐明癌症进展过程中的免疫动态变化。