HPCAL1通过TCF7/p65介导的Wnt配体上调以及Wnt/β-连环蛋白通路的激活来促进结直肠癌的进展

《Oncogenesis》：HPCAL1 promotes colorectal cancer progression via TCF7/p65-mediated Wnt ligand upregulation and Wnt/β-catenin pathway activation

　　

摘要

异常的Wnt/β-连环蛋白通路激活会促进结直肠癌（CRC）的肿瘤发生，但有效的靶向疗法仍然难以实现。鉴于HPCAL1在其他癌症中既具有肿瘤抑制作用又具有致癌作用，本研究探讨了其在CRC中的功能，以评估其治疗潜力。通过对公开可获得的CRC数据集进行生物信息学分析，并结合内部队列研究，发现原发性CRC组织中高表达的HPCAL1与与转移和患者预后恶化相关的临床病理因素有关。在细胞系中的敲低和过表达实验表明，HPCAL1能够促进CRC细胞的运动性和侵袭性，以及在体外和异种移植模型中的增殖。RNA测序显示HPCAL1表达与Wnt/β-连环蛋白通路存在正相关，在CRC模型和临床样本中这种相关性得到验证。生化实验表明HPCAL1增强了β-连环蛋白的活性和核定位。此外，HPCAL1与β-连环蛋白以及TCF7或p65转录因子形成复合体，进而差异性地激活Wnt6、Wnt7A和Wnt11配体。值得注意的是，作为HPCAL1的药理抑制剂，抗组胺药地氯雷他定通过抑制Wnt6、Wnt7A和Wnt11的表达以及Wnt/β-连环蛋白信号通路，表现出对抗CRC细胞的抗癌活性。综上所述，这些发现表明HPCAL1是CRC临床侵袭性的重要因素，其致癌作用与维持经典Wnt通路激活密切相关。此外，药物靶点实验为将HPCAL1作为治疗CRC中激活的Wnt/β-连环蛋白信号通路的靶点提供了原理验证。

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。