FTO rs7195994与瘦型类风湿关节炎患者肿瘤坏死因子抑制剂反应相关：一项基于体重指数分层的药物遗传学分析

《The Pharmacogenomics Journal》：FTO rs7195994 Is associated with TNF inhibitor response in lean rheumatoid arthritis patients: A BMI-stratified pharmacogenetic analysis

　　

肿瘤坏死因子抑制剂（Tumor Necrosis Factor Inhibitors, TNFi）已彻底改变了类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）的治疗管理；然而，高达40%的患者未能获得足够的临床反应。目前的临床预测因子仍然不足，这凸显了对指导生物制剂治疗选择的药物遗传学（Pharmacogenetic）生物标志物的迫切需求。在这项研究中，研究人员利用一个大型真实世界队列，调查了与TNFi治疗反应相关的遗传变异，特别关注体重指数（Body Mass Index, BMI）依赖性效应。从台湾精准医疗倡议（Taiwan Precision Medicine Initiative, TPMI）——一个电子健康记录关联的生物样本库中，共识别出519名RA患者。符合条件的患者在接受TNFi治疗至少6个月且具有可用的基因分型数据。通过系统的文献检索，确定了97个先前报道与TNFi反应相关的候选单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）。使用单变量和多变量逻辑回归模型进一步分析了位于免疫代谢基因（FTO、ZNF618、RANK、CD84和LOC105375523）中的5个变异。进行了按BMI分层的亚组分析以探索潜在的交互效应。三个变异——FTO rs7195994、ZNF618 rs16911006和LOC105375523 rs834811——在初步分析中与TNFi反应显著相关。在多变量模型中，只有FTO rs7195994仍然是无反应（Non-response）的独立预测因子（比值比[Odds Ratio, OR] 0.44，95%置信区间[Confidence Interval, CI] 0.22–0.87；p = 0.019）。在BMI < 27 kg/m2的患者中，rs7195994风险等位基因携带者获得治疗反应的可能性降低49%（OR 0.51，95% CI 0.28–0.92；p = 0.0249），而在较高BMI的患者中未观察到显著关联。这些发现确定FTO rs7195994是RA中一种新的、受BMI调节的TNFi无反应药物遗传学标志物。将BMI分层的基因谱分析纳入临床决策可能有助于早期识别不太可能从TNFi治疗中获益的患者，从而支持精准治疗策略。需要在多种族人群中进行进一步验证和功能研究。

本研究聚焦于类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）治疗中广泛使用的肿瘤坏死因子抑制剂（Tumor Necrosis Factor Inhibitors, TNFi）存在的反应异质性问题。尽管TNFi显著改善了RA管理，但约30%至40%的患者无法达到足够的临床获益。现有的临床预测因子（如性别、基线疾病活动度、血清学状态等）及已报道的遗传标记在预测疗效方面仍存在局限性，且效应值较小，缺乏跨队列的一致性验证。鉴于脂肪量和肥胖相关（Fat Mass and Obesity-associated, FTO）基因不仅在能量平衡中起作用，还参与免疫调节和自身免疫，且既往有全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）提示FTO位点与TNFi反应可能存在关联，本研究旨在评估免疫代谢相关单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）与TNFi临床反应的关系，并重点探究其与体重指数（Body Mass Index, BMI）的交互作用。该研究发表于《The Pharmacogenomics Journal》。

在研究技术方法上，研究人员依托台湾精准医疗倡议（Taiwan Precision Medicine Initiative, TPMI）这一全国性基因组队列，回顾性纳入了519名符合标准的RA患者。这些患者均接受了至少6个月的TNFi治疗，并具有完整的基因分型和临床随访数据。研究人员通过系统的文献检索筛选出97个候选SNPs，并采用逻辑回归模型进行单变量和多变量分析，同时依据亚洲人群特有的BMI阈值（<27 kg/m²和≥27 kg/m²）进行分层分析，以评估基因与代谢环境的交互影响。

研究结果部分，首先通过基线特征分析发现，与非应答者相比，应答者在治疗前表现出显著更高的疾病活动度（DAS28）、红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR）和C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）水平，且更多伴有糖尿病和慢性肾病等合并症。在遗传关联分析中，通过对五个主要候选SNP的分析发现，虽然ZNF618 rs16911006、RANK rs8086340、FTO rs7195994和LOC105375523 rs834811在单变量分析中显示出关联，但在调整了年龄、性别、疾病活动度等多变量因素后，仅有FTO rs7195994保持了独立的预测价值（OR 0.44, 95% CI 0.22–0.87; p = 0.019）。进一步的BMI分层分析揭示，FTO rs7195994的风险等位基因仅在BMI较低（<27 kg/m²，特别是<24 kg/m²）的患者群体中显著降低治疗应答几率（OR 0.51, 95% CI 0.28–0.92; p = 0.0249），而在超重或肥胖患者中未观察到显著关联。

讨论部分指出，FTO rs7195994作为TNFi反应的遗传标志物，其效应方向与既往英国GWAS研究（Massey et al.）报道的不同，这可能源于结局指标定义的差异（本研究采用严格的复合缓解标准，而后者关注肿胀关节计数变化）以及人群遗传背景和TNFi药物分布的不同。机制上，FTO通过N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）RNA去甲基化调控cGAS-STING-干扰素轴，促进滑膜增殖和细胞因子产生。在瘦型个体中，脂肪组织衍生的炎症效应较弱，使得内在的免疫遗传通路（如FTO介导的通路）对治疗反应的影响更为凸显。此外，研究还讨论了ZNF618、RANK和LOC105375523等基因在其他队列中的表现及其在本研究中的结果差异。

综上所述，本研究确立了FTO rs7195994作为一种新型的、受BMI调节的药物遗传学标志物，能够预测RA患者对TNFi的反应。这一发现支持了将基因型信息与代谢表型（BMI）相结合的“基因-药物-疾病”相互作用模型，提示在临床实践中，针对瘦型RA患者进行FTO基因分型可能有助于优化生物制剂的治疗决策，实现更精准的医疗干预。尽管研究基于真实的东亚人群队列，但仍需在多种族群体中进行功能验证和重复试验以巩固结论。