Sintilimab (PD-1抑制剂) 联合 Lenvatinib 作为转化疗法继以序贯手术 (SILENSES) 治疗晚期不可切除肝细胞癌：一项 II 期扩展试验

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Sintilimab (PD-1 inhibitor) plus lenvatinib as conversion therapy followed by sequential surgery (SILENSES) for advanced unresectable hepatocellular carcinoma: a phase II, expansion trial

　　

先前的研究结果表明，Sintilimab-Lenvatinib 转化疗法具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。本研究旨在评估在成功接受转化疗法后行序贯手术切除的不可切除肝细胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC) 患者的长期生存结局。在这项前瞻性、单臂、扩展的 II 期试验中，不可切除的 HCC 患者接受 Lenvatinib 联合 Sintilimab 转化治疗。在成功转化治疗后，对同意的患者进行肝切除术。主要终点是转化率；次要终点包括中位总生存期 (median overall survival, OS)、5年生存率和无复发生存期 (recurrence-free survival, RFS)。120 名患者中有 67 名 (56%， 67/120) 实现了成功转化。根据 mRECIST 和 RECIST v1.1 标准的独立影像学审查显示，客观缓解率分别为 58.3% (70/120) 和 45.8% (55/120)。在整个队列中位随访 41.0 个月 (95% 置信区间 [CI], 39.5–42.5) 时，中位 OS 为 36.0 个月 (95% CI, 25.0 至不可估计 [not estimable, NE])，5年 OS 率为 42.6% (95% CI, 34.0–53.0)。经过多学科团队评估并考虑患者意愿后，60 名患者接受了手术切除，实现了 40.0 个月的中位 RFS (95% CI, 24.0 至 NE) 和 73.9% 的 5 年生存率 (95% CI, 62.7–87.1)。37 名患者 (31%) 发生了 ≥3 级的治疗相关不良事件。大约一半的不可切除 HCC 患者在 Sintilimab 联合 Lenvatinib 治疗后获得成功转化。在那些获得成功转化的患者中，随后的根治性手术不仅显示出良好的安全性，而且还带来了显著的生存获益。试验注册号：ChiCTR1900023914。

论文解读文章

研究背景与现状问题

肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的主要原因，在东亚地区尤为高发。以治愈为目的的手术切除是实现长期生存的最佳策略，据报道早期患者的5年生存率为50-70%。然而，由于症状隐匿，超过50%的HCC病例在晚期被诊断出来，使得全身治疗成为这类患者的主要治疗方式。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是HCC治疗领域的一个里程碑式进展，在关键性IMbrave150试验中，该方案相较于索拉非尼在不可切除HCC患者中展示了29.8%的客观缓解率 (ORR) 和中位总生存期 (OS) 延长5.8个月。值得注意的是，近一半正在进行的评估HCC联合治疗的临床试验涉及免疫检查点抑制剂 (ICIs) 与多激酶抑制剂 (其中仑伐替尼是此类中研究最广泛的药物) 的联合，凸显了该策略的巨大治疗潜力。鉴于此类联合方案的ORR可达30-50%，这为初始不可切除的HCC患者提供了后续手术干预的机会。

在此背景下，转化疗法已成为针对初始不可切除HCC患者的一种模式转换策略，通过多模式治疗方法将不可切除的肿瘤转化为可切除状态，从而使患者获得手术资格。然而，目前关于HCC转化治疗的证据主要来自回顾性研究，存在固有的局限性，包括样本量有限、治疗方案异质性和随访时间不足。这些方法学上的限制导致了关于这个不断发展的领域中最佳治疗策略和临床终点的持续争议。研究人员之前的一项研究表明，仑伐替尼联合抗PD-1抗体方案在不可切除HCC的转化治疗中显示出良好的疗效和可接受的安全性。在当前的研究中，研究人员通过三项关键方法学改进扩展了这一研究：扩大队列规模、采用固定联合方案 (信迪利单抗联合仑伐替尼) 以及延长随访时间。这些改进旨在严格评估该转化策略的长期生存获益和治疗持久性。

研究设计与技术方法

本研究是一项前瞻性、单臂、II期扩展试验 (中国临床试验注册号：ChiCTR1900023914)，于2019年7月至2023年5月期间在解放军总医院连续招募了不可切除的HCC患者。研究框架包括两个连续阶段：第一阶段评估方案定义的转化成功率和安全性；第二阶段实施扩展队列，以5年OS作为次要终点。患者接受口服仑伐替尼 (体重≥60 kg为12 mg/天；<60 kg为8 mg/天) 联合静脉注射信迪利单抗 (200 mg，每21天一个周期)。肿瘤可切除性由研究者每6-8周评估一次。成功转化的定义需满足包括ECOG PS评分≤1、肝功能Child-Pugh分级A或B、无肝外病灶或肝外病灶可R0切除、预留肝脏血管结构完整、功能性残肝体积达标等多项要求。R0切除的定义基于术中完全切除、切缘阴性、术后影像学无残留病灶及肿瘤标志物正常化。治疗相关不良事件 (TRAEs) 根据CTCAE 5.0分级，手术并发症根据Clavien-Dindo系统分级。术后根据病理反应深度 (病理完全缓解[pCR]、病理部分缓解[pPR]、病理无反应[pNR]) 进行辅助治疗分层。研究主要终点是转化成功率，次要终点包括OS、RFS、独立影像学评估的ORR、R0切除率、病理反应和安全性。

研究结果

患者特征

从2019年7月到2023年5月，这项前瞻性队列研究连续筛选了286名HCC患者。根据预定义的入组标准排除168人后，120名未经治疗的、影像学确诊为不可切除HCC的患者接受了信迪利单抗 (200 mg IV Q3W) 和仑伐替尼 (基于体重的口服剂量) 的转化治疗。该队列中，大多数患者具有晚期HCC特征：超过80%在初诊时存在大血管侵犯，超过90%被归为BCLC C期。大约一半患者甲胎蛋白 (AFP) 水平超过400 ng/mL，33%有肝外转移。此外，超过80%的患者为男性且合并乙型肝炎病毒感染，超过70%伴有肝硬化，超过90%为Child-Pugh A级肝功能。

系统治疗的转化率

根据mRECIST和RECIST v1.1标准的影像学评估显示，分别有93% (101/109) 和90% (100/111) 的可评估患者靶病灶大小缩小。独立影像学评估的ORR分别为58% (70/120) 和46% (55/120)。67名患者 (56%， 67/120) 实现了成功转化。经过MDT评估并结合以患者为中心的决策后，这些转化应答者中有60人 (90%， 60/67) 接受了以治愈为目的的肝切除术。值得注意的是，手术组中85% (51/60) 的患者在方案规定的转化治疗2-5个月内达到了治愈性切除标准。在53名转化治疗失败的患者中，有21人根据MDT对肿瘤特征和解剖可行性的评估，接受了挽救性局部治疗，包括经动脉化疗栓塞 (TACE)、肝动脉灌注化疗 (HAIC)、射频消融 (RFA) 或放疗。初始不可切除HCC患者成功转化的实现与mRECIST和RECIST v1.1标准下影像学评估的治疗反应具有统计学显著相关性。

手术和病理结果

在接受肝切除术的患者中，手术干预包括大范围肝切除术 (≥3个肝段，n=34)、门静脉癌栓切除术 (PVTT resection, n=21)、肝静脉癌栓切除术 (HVTT resection, n=3) 和区域淋巴结清扫术 (n=14)。病理反应分层显示，21名患者 (35%， 21/60) 达到病理完全缓解 (pCR，残留活肿瘤细胞0%)，25名患者 (42%， 25/60) 达到病理部分缓解 (pPR，残留活肿瘤细胞≤50%)，14名患者 (23%， 14/60) 为病理无反应 (pNR，残留活肿瘤细胞>50%)。

生存分析

整个队列的中位随访时间为41个月 (95% CI, 39.5–42.5)，记录了64例死亡 (53%， 64/120)。Kaplan-Meier估计值确认了12、36和60个月的生存率分别为70.8% (95% CI, 63.2–79.5)、49.1% (95% CI, 40.6–59.3) 和42.6% (95% CI, 34.0–53.4)。中位OS为36个月 (95% CI, 25 至不可估计)。亚组生存分析显示，手术组OS显著延长，估计的12、36和60个月生存率分别为93.3% (95% CI, 87.2–99.9)、79.2% (95% CI, 69.3–90.5) 和73.9% (95% CI, 62.7–87.1)。相比之下，非手术组的相应生存率分别为48.3% (95% CI, 37.2–62.8)、20.0% (95% CI, 11.8–33.9) 和不可估计，中位OS仅为12个月 (95% CI, 10–25)。手术组有14名患者 (23%) 死亡，而非手术组有50名 (83%) 患者死亡。为避免永生时间偏倚，界标分析表明，在成功转化后接受序贯手术治疗的患者，其OS明显长于非手术组。此外，成功转化组的OS也长于未成功转化组。探索性分析发现，达到成功转化但未手术的患者，其生存期劣于手术组但优于转化失败组。

单变量Cox比例风险回归分析确定，转化治疗期间AFP下降、最大肿瘤缩小率 (按RECIST v1.1和mRECIST) 以及手术干预是OS的保护因素。相反，基线最大肿瘤直径、PVTT分级和影像学反应类别是死亡的显著风险因素。多变量Cox比例风险回归分析确定，转化治疗期间AFP下降和成功转化后的手术干预是HCC患者OS的独立保护因素。逆概率治疗加权分析用于平衡手术组和非手术组的患者特征，结果显示手术组比非手术组有更显著的生存获益。在手术组中，2名患者因肿瘤切除不完整而接受了R1切除，其余58名患者的中位术后随访时间为38个月。26名患者 (45%， 26/58) 发生了复发事件，术后12、36和48个月的Kaplan-Meier估计RFS率分别为72.0% (95% CI, 61.2–84.6)、53.0% (95% CI, 40.8–68.9) 和45.4% (95% CI, 30.5–67.8)。中位RFS为40个月 (95% CI, 24 至不可估计)。单变量Cox比例风险回归分析确定，病理反应深度是手术组OS和RFS的唯一风险因素。生存分析显示，pCR、pPR和pNR亚组之间所有两两比较的OS差异均具有统计学显著性，而RFS仅在pCR对pNR、pPR对pNR之间存在显著差异。根据已建立的主要病理缓解 (MPR) 标准，MPR亚组的OS和RFS显著优于pNR亚组，但与pCR和pPR亚组相比无显著差异。有趣的是，根据mRECIST标准，在达到影像学完全缓解的肿瘤中，有63%观察到pCR，而在部分缓解相关的肿瘤中仅为25%，在疾病稳定相关的肿瘤中为12%。根据RECIST v1.1标准，部分缓解相关肿瘤的pCR率为41%，而疾病稳定相关肿瘤为25%。

不良事件和手术并发症

在转化治疗期间，110名患者 (92%， 110/120) 发生了治疗相关不良事件，其中37名患者 (31%， 37/120) 经历了3-5级TRAEs。最常见的全级别TRAEs包括高血压 (40%， 48/120)、皮疹 (30%， 36/120)、手足综合征 (28%， 34/120)、发热 (13%， 16/120) 和恶心 (10%， 12/120)。4名患者 (3%， 4/120) 发生4级免疫相关心肌炎。发生4起致命性 (3%， 4/120) 事件：2例免疫相关心肌炎，1例胃肠道出血，1例复杂病例涉及免疫相关肝炎、大量腹水和死因不明。在手术患者中，4名患者 (7%， 4/60) 经历了Clavien-Dindo III级术后并发症，10名患者 (17%， 10/60) 发生了IV级并发症。没有死亡归因于手术并发症。

讨论与结论

HCC系统性治疗的最新进展推动了针对晚期和初始不可切除HCC的转化疗法研究的激增。然而，在此次扩展分析之前，尚无研究报道转化疗法联合治愈性手术切除后的5年生存结局。本研究的主要目的是探讨在初始不可切除HCC患者中使用免疫检查点抑制和靶向治疗联合转化疗法的成功率，并评估接受切除的转化应答者的长期生存结局。尽管迄今为止尚未在晚期或不可切除HCC患者中进行过信迪利单抗联合仑伐替尼的临床试验，但多项研究表明信迪利单抗和仑伐替尼与其他治疗药物联合使用具有良好的疗效。通过延长随访时间和扩大队列规模，本研究提供了初步证据，表明信迪利单抗-仑伐替尼联合疗法在不可切除HCC患者中实现了56%的转化成功率。该队列实现了36个月的中位总生存期，5年总生存率为42.6%。

在LEAP-002试验中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组通过研究者按RECIST v1.1评估的ORR为27.8%，通过盲态独立中心审查按mRECIST评估的ORR为40.8%。在本研究队列中，独立影像学评估的ORR按mRECIST为58%，按RECIST v1.1为46%，略高于先前报道的研究。本研究中HCC患者的乙型肝炎感染率达到87%。此外，在本队列中，93%的病例为BCLC-C期，83%有大血管侵犯，54%的肿瘤直径超过10 cm。更高的肿瘤负荷和更晚的疾病分期也可能增强对PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向治疗的反应性。

在不可切除的HCC患者中，对免疫疗法或靶向治疗表现出良好反应或肿瘤缩小更深的患者与改善的临床结局相关。值得注意的是，III期HIMALAYA试验的亚组分析阐明，肿瘤缩小更深 (25-100%) 的患者实现了50.7%的5年OS率，突出了治疗反应程度在该人群中的预后价值。本研究中的影像学反应也同时作为统计学上显著的预后标志物和成功转化的标志物。引人注目的是，本试验中的手术组实现了73.9%的5年OS率。这些结果共同表明，在达到足够深度的治疗反应后，进行序贯的以治愈为目的的切除可能会进一步改善长期生存结局。因此，研究人员提出，当达到一定的肿瘤缩小深度时，可能需要对初始不可切除的HCC进行手术干预。

目前关于不可切除/晚期HCC患者转化治疗后病理反应评估标准化标准和预后预测的证据仍然有限。在一项IMbrave150试验的真实世界队列中，32名接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗的患者切除了38个肿瘤。与疾病稳定相关的肿瘤相比，部分缓解相关的肿瘤更常发生pCR。本研究也阐明，在基于影像学评估达到完全缓解或部分缓解的手术组患者中，更高比例在组织病理学评估中显示pCR。另一项研究表明，在接受新辅助免疫检查点抑制剂治疗后达到主要病理缓解的HCC患者，与未达到主要病理缓解的患者相比，表现出显著优越的无复发生存。本研究证明，分层的病理反应阈值 (0%， ≤50%， >50%残留活肿瘤细胞) 与RFS和OS显著相关，确立了病理反应深度是转化治疗模式中的关键预后决定因素。

一项研究表明，肝功能失代偿是接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的HCC患者预后不良的关键预测因素，而有效的抗病毒治疗可以防止其发生。在本研究中，所有HBV或HCV感染患者在转化治疗期间都接受了规范的抗病毒治疗，这有效防止了肝功能失代偿。整个队列中仅发生4例肝功能失代偿。对肝功能的有效评估、病毒性肝病的治疗以及肝功能失代偿的及时处理共同增强了序贯治疗的安全性，可能有助于改善治疗结果。

本研究存在一些局限，值得进一步研究。首先，单中心、单臂队列设计，无平行对照组，可能会在疗效评估中引入潜在的偏倚。其次，相对有限的样本量可能会影响研究结果的统计效力。第三，目前的研究缺乏基础研究来解释不同患者对转化治疗的不同反应。第四，手术组和非手术组疾病进展后缺乏标准化的后续治疗方案，可能会在OS分析中引入一定的偏倚。最后，一部分患者可能无法达到传统的病理学R0切除，因为28%的手术患者在一年内经历了肿瘤复发。尽管本研究中的手术指征是通过多学科讨论确定的，但文章中提出的标准可能无法完全满足准确确定合适手术时机的要求。回答这个问题仍需更深入的临床研究。

研究结论翻译

当前的试验阐明，信迪利单抗-仑伐替尼联合方案是治疗初始不可切除HCC的一种可行的转化治疗策略，具有良好的抗癌活性和可耐受的安全性。值得注意的是，成功转化后接受治愈性切除的患者实现了显著改善的长期总生存期。