人类脯氨酸转运蛋白的转运机制及其胆固醇调节作用的结构基础

《Nature Communications》：Structural basis for the transport mechanism and cholesterol modulation of the human proline transporter

　　

摘要

L-脯氨酸是一种氨基酸，在中枢神经系统中作为强有力的神经调节剂，其突触浓度由高亲和力的L-脯氨酸转运蛋白（PROT）精确调控。PROT功能的紊乱与神经精神疾病有关，但其调控机制尚不甚明了。在这里，我们展示了人类PROT在无L-脯氨酸状态下以及结合L-脯氨酸状态下的高分辨率冷冻电子显微镜结构。结合L-脯氨酸的结构显示了一种封闭的构象，详细展示了底物与离子之间的相互作用。值得注意的是，无L-脯氨酸状态下的PROT结构呈现内向开启的构象，并且胆固醇分子直接结合在底物结合位点上。转运动力学研究表明，部分去除胆固醇会提高PROT对L-脯氨酸的亲和力，这证实了胆固醇能够抑制L-脯氨酸的摄取。此外，我们发现了一个仅在内向开启构象中存在的构象敏感位点（CHOL1’）。这项工作阐明了PROT的转运机制，并展示了胆固醇如何直接调节神经递质的摄取，为治疗脑部疾病提供了潜在的策略。