在亨廷顿病的小鼠模型中，无论是是否存在体细胞扩增，双链断裂都会引发毒性效应

《Nature Communications》：Double strand breaks drive toxicity in a Huntington’s disease mouse model with or without somatic expansion

　　

摘要

全基因组关联研究（GWAS）提供了强有力的证据，表明CAG序列长度的调节因子对亨廷顿病的发病具有关键影响，但仅凭体细胞扩展可能不足以导致神经元死亡。在这里，我们发现DNA双链断裂（DSB）在雄性HdhQ(150/150)小鼠中会引发神经病理学变化，无论继承的致病等位基因是否发生体细胞扩展。虽然DSB和体细胞扩展同时出现在亨廷顿病患者的大脑中，但这两种类型的DNA损伤通过不同的机制导致疾病。CAG序列长度的特定增加是由活性错配修复（MMR）机制驱动的，而DSB则在整个基因组中发生，并由突变型亨廷顿蛋白介导的非同源DNA末端连接抑制所引发。在无法体细胞扩展其遗传等位基因的动物中，也会出现DSB和转录功能障碍。相反，即使体细胞扩展处于活跃状态，抑制DSB也足以逆转神经病理学变化。我们认为，CAG序列的扩展和DSB是推动疾病进展的两个独立因素。过长的CAG序列会早期抑制DNA双链修复（DSBR）机制，而随着时间的推移，累积的DSB最终会导致神经元死亡。