CD248在成纤维细胞亚群中充当机械感受器开关，从而在肾纤维化过程中形成不同的病理微环境

《Nature Communications》：CD248 acts as a mechanosensory switch in fibroblast subsets to establish distinct pathological niches in renal fibrosis

　　

摘要

尽管成纤维细胞的异质性和可塑性被认为是组织纤维化的显著特征，但它们对肾纤维化进程的具体贡献以及针对关键效应子亚群进行治疗的有效性仍是一些尚未解答的关键问题。在这里，我们发现不同且功能各异的成纤维细胞亚群会积极塑造其局部微环境：促炎性成纤维细胞（i-Fibs）形成具有免疫活性的区域，而促纤维化成纤维细胞（ECM-Fibs）则产生纤维生成区。这两种不同的微环境在肾组织中形成了相互排斥的空间结构。我们发现机械转导是调控成纤维细胞从i-Fibs向致病性ECM-Fib表型转化的信号机制。通过无偏见的生物信息学和遗传学工具，我们确定了CD248作为这种产基质亚群上的特异性细胞表面蛋白。从机制上看，CD248通过其C型凝集素样结构域感知异常的细胞外基质，促进局部黏附的形成，并通过IQGAP1/ARF6-GTP通路诱导YAP蛋白向细胞核内转运，从而在异常基质与肌成纤维细胞活化之间形成持续的反馈循环。一种针对CD248的单克隆抗体IgG78能有效阻断这一反馈循环，在体外和体内实验中均显著抑制了纤维化过程。总体而言，本研究证实了成纤维细胞的异质性在纤维化肾脏中驱动了病理生态位的形成，并验证了CD248作为治疗靶点的前景，通过破坏异常的机械信号传导来对抗组织纤维化。