Nature：新突破，只需抽血即可了解肿瘤微环境

　　

免疫疗法已彻底改变了癌症治疗，但仅对部分患者有效。肿瘤微环境中多细胞组成的生态系统在驱动癌症的发病机制和治疗应答，但在临床上仍难以鉴定和分析。

斯坦福大学和梅奥诊所等机构的研究人员近日开发出一种突破性方法，可通过血液检测来绘制癌细胞周围的复杂生态系统，从而更准确地预测哪些患者将从免疫治疗中获益。

这项研究成果于5月6日发表在《Nature》杂志上，标志着精准肿瘤学领域的一项重大突破，有望为多种癌症类型的治疗决策提供指导。

共同通讯作者、梅奥诊所放射肿瘤学教授Aadel Chaudhuri博士称：“这是一次彻底的范式转变。此前，液体活检或血液检测几乎完全聚焦肿瘤细胞。而现在，我们第一次通过简单的血液检测来了解肿瘤微环境，这对于判断患者对癌症治疗的应答至关重要。”

目前，一些工具可预测肿瘤应答，比如检测肿瘤中的DNA突变负荷或癌细胞上某些蛋白质的水平，但它们无法捕捉到人们所需的细节。

“问题在于，这些现有方法的相关性不是很强，” Chaudhuri博士说。“它们本质上是‘替代指标的替代指标’，并不能完全反映肿瘤微环境内部的真实情况。”

为了填补这一缺口，研究团队提出了一个问题：是否能通过对患者血液进行液体活检，更好地了解肿瘤微环境？

为此，他们整合了多种癌症类型的超千万个单细胞的空间转录组学数据。通过深入分析，他们鉴定出九种不同的细胞邻域，又称为空间生态型（SE），每一种都代表了独特的免疫和基质环境。

Chaudhuri 博士解释说，所有17种分析的癌症类型都共享着这些细胞邻域；有些出现在肿瘤与健康组织的交界处，而另一些则可能位于肿瘤深处。“随后，我们证明某些邻域（空间生态型）与患者的生存率和免疫治疗应答相关。”

为了鉴定这些肿瘤邻域，斯坦福大学的研究团队提出了一种基于机器学习的分析框架，对空间依赖性的细胞状态和多细胞生态系统进行多分析物分析。

研究人员利用游离DNA上的甲基化特征，开发出一种液体活检方法，能够详细描绘肿瘤微环境（而不仅仅是癌细胞）。这意味着只需要抽取血液样本，无需手术活检，即可分析肿瘤的空间生态型。

“这是我们第一次能够以非侵入性的方式深入分析肿瘤微环境，” Chaudhuri博士说。

在涉及1,300多名患者的跨癌种研究（包括黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和胃癌）中，特定的空间生态型与治疗结局密切相关。某些生态型被预测对免疫治疗产生积极应答，而另一些则与治疗耐药性和生存率不佳相关。

在治疗开始前预测患者对免疫治疗的应答，这种能力可能会产生立竿见影的影响。

癌症治疗往往耗时较长且副作用明显。筛选出不太可能从免疫治疗中获益的患者，有助于医生尽早选择更有效的替代疗法。

“如果患者对治疗无应答，我们就应该考虑采用其他治疗方案，” Chaudhuri博士说。“更明智的前期决策能直接改善治疗效果。”

更重要的是，发现可能对免疫治疗产生耐药性也不一定是坏消息。这也许有助于引导患者选择更适合的其他治疗方案，并进一步结合患者的空间生态型特征进行指导。

由于该检测是基于血液样本的，因此能够持续监测肿瘤微环境在治疗过程中的演变。研究人员观察到，通过空间生态型的变化来预测治疗应答或耐药性可以比传统影像学检查早几个月。

尽管最初的研究主要集中于黑色素瘤患者，但这种方法在多种癌症中均展现出应用前景，包括肺癌和膀胱癌，这些癌症的治疗决策复杂且时间紧迫。

除了已发表的研究外，研究人员还获得了新的数据，表明该方法能够预测患者在接受基于抗体偶联药物（ADC）的联合疗法后是否完全缓解。他们认为，这种方法最终可能会应用于癌症检测和治疗以外的领域。

“这不仅仅关乎癌症，” Chaudhuri博士谈道。“它能够帮助我们了解体内复杂的生物环境，进而为多种疾病的研究提供新见解。”

目前，研究团队正在开展进一步研究，在更大规模的患者群体中验证该方法，以推动临床应用。他们还在探索如何通过不同的肿瘤微环境模式来预测其他疗法的效果。