Science：下丘脑中的小胶质细胞帮助启动青春期

令人惊讶的是，这些细胞调节产生促性腺激素释放激素的神经元。

　　

一项新的研究表明，以清除碎片和攻击病原体而闻名的小胶质细胞也可能有助于调节下丘脑-垂体-性腺轴。发表在《科学》杂志3月的研究结果表明，小胶质细胞与下丘脑神经元相互作用并影响其功能，下丘脑神经元释放促性腺激素释放激素（GnRH）， GnRH刺激垂体产生促进排卵和精子生成的激素。

最大的惊喜之一是小胶质细胞在控制GnRH神经元中的作用，因为这是一种以前从未发现过的联系，西班牙国家癌症研究中心伊娃·冈萨雷斯·雷斯-苏·雷斯小组的博士后研究员、研究人员亚历杭德罗·科拉多·索尔说。

小胶质细胞表达一种叫做RANK的蛋白质，这种蛋白质对它们对下丘脑-垂体-性腺轴的影响至关重要。这项新研究发现，在小鼠体内敲除RANK会减少小胶质细胞与GnRH神经元的相互作用，降低性激素水平，并使一些动物不育。

没有参与这项研究的英属哥伦比亚大学生物化学和分子生物学助理教授安妮·谢尔尼亚说：“事实上，在大脑如此小的一个区域内，这些特定的相互作用却能对繁殖能力产生如此深远的影响——这是一个物种生存的一个非常基本的方面——这是相当出乎意料的。”

人们对小胶质细胞在大脑发育中的作用进行了广泛的研究，但这项新研究首次探索了这些细胞如何支持生殖系统。

“这应该向所有基础科学家强调，这些免疫细胞的作用比我们想象的要多得多。 ”Margaret McCarthy说。           

McCarthy没有参与这项研究，她说：“以前没有人研究过这个系统中的小胶质细胞，这让我很惊讶，因为神经内分泌学的研究几乎早于现代神经科学。”她说：“这应该向所有基础科学家强调，这些免疫细胞的作用比我们想象的要多得多。”

RANK在怀孕期间可以促进乳腺发育。但RANK通路在生命早期的功能尚不清楚。

研究人员发现，携带RANK基因两个拷贝缺失的老鼠睾丸和卵巢都有缺陷，尽管这种变化在雌性身上比雄性更明显。雄性小鼠产生的睾丸素比野生小鼠少，睾丸也更小，而雌性小鼠缺乏雌二醇，子宫也更小。在许多雌性小鼠中，卵巢不能产生对怀孕至关重要的黄体。男性和女性的促性腺激素水平也异常低。

研究小组还对小鼠进行了基因改造，使它们能够在青春期开始时，也就是动物4周大的时候，使用抗癌药物他莫昔芬（tamoxifen）敲除RANK。因为他莫昔芬影响雌性的下丘脑-垂体-性腺轴，研究人员只测试了雄性老鼠，其中大约一半成年后不育。许多人显示睾丸重量减轻。

一项对564名先天性促性腺功能减退症患者的基因分析显示，其中6人（占队列的1%）在RANK基因中有致病变异。先天性促性腺功能减退症是一种以促性腺激素和性激素水平低为特征的疾病，经常导致不孕。

先天性促性腺功能减退症是一种人类疾病，表现出与小鼠模型相同的症状或表型。科拉多-索尔说：“我们在这些病人身上发现了RANK突变，表明RANK与人类疾病有关。”

根据研究小组对小鼠和人类转录组学数据的分析，RANK主要在小胶质细胞中表达。用一种名为PLX3397的药物治疗雌性和雌性的发育期小鼠，以消耗小胶质细胞，导致雄性的睾丸重量减少，雌性的黄体数量减少。研究小组发现，类似的变化也发生在被改造成只在小胶质细胞中缺乏RANK的老鼠身上。这些小鼠也显示GnRH表达降低。

更重要的是，从雄性小鼠的青春期开始，所有细胞的RANK缺失导致小胶质细胞的结构变化：细胞比平常更小，具有更少的过程，与GnRH神经元的接触更少。这些神经元对kisspeptin（一种刺激GnRH产生的蛋白质）的反应也较弱。

Ciernia说，未来的研究应该梳理出在小胶质细胞中启动RANK活性的控制机制。