成人哮喘中的支气管刺激物与非特异性触发因素特征：一项基于探索性问卷的研究

《Asia Pacific Allergy》：Bronchial irritant and nonspecific trigger profiles in adult asthma: An exploratory questionnaire-based study

　　**摘要**

**背景：**
哮喘症状通常受到多种环境因素、生活方式以及其他患者报告的触发因素的影响。日本实用哮喘管理指南（PGAM）包含了一份关于潜在触发因素的全面问卷；然而，PGAM框架中列出的各种哮喘触发因素及其临床意义和报告频率仍缺乏详细的描述。此外，特定触发因素与近期症状及临床生物标志物之间的关联也尚未得到充分研究。

**目的：**
基于PGAM框架，描述患者自报的哮喘触发因素的频率，并评估这些因素与成年患者近期症状和临床生物标志物之间的关联。

**方法：**
我们在2024年1月4日至6月30日期间，在日本山梨县的一家社区医院进行了横断面研究。哮喘成年门诊患者完成了基于该指南的触发因素问卷调查，我们分析了问卷回答与临床数据（包括2型（T2）炎症的生物标志物）之间的关联。

**结果：**
在195名患者中（中位年龄57岁；67.1%为女性），93.3%符合T2炎症的标准。常见的触发因素包括“尘土环境”（51.7%）、“温度下降”（41.0%）和“低气压、台风”（40.0%）。夜间咳嗽和咳痰（19.4%）是最常见的症状，而“雨季”等特定刺激因素与这些症状有关。一些问卷条目与过敏原特异性免疫球蛋白E水平显示出显著关联。呼出的一氧化氮分数较低的患者对环境触发因素的“是”回答比例高于水平较高的患者（P < 0.01）。

**结论：**
基于PGAM的问卷描述了成人哮喘患者常见的自报触发因素和症状模式。这些结构化的评估有助于临床医生系统地识别相关的环境和生活方式因素，从而支持更个性化的哮喘常规护理方法。

**1. 引言**
哮喘的呼吸系统症状常常受到日常生活中患者报告的各种因素的影响，包括过敏原、气味、刺激物、气候条件以及职业或环境暴露[1]。这些因素对不同患者的影响并不相同，这反映了哮喘的异质性。在常规临床实践中，仔细评估这些患者报告的触发因素有助于识别症状模式、确定可改变的暴露因素，并支持个性化管理。哮喘的呼吸系统症状触发因素可以通过生理测试和基于问卷的方法进行评估，每种方法都有其优势和局限性。生理评估（如甲基胆碱或甘露醇激发试验）可以提供关于气道反应性的客观信息[2,3]。尽管这些测试有助于了解气道生理学，并在临床试验中作为有用的客观指标，但它们并不能直接反映患者对日常暴露和症状触发因素的体验，从而限制了它们的生态学有效性。为了解决这一差距，结构化问卷可用于识别特定触发因素并捕捉患者对日常生活中的症状触发因素的感知[4,5]。然而，为此目的设计的结构化问卷仍然有限。日本哮喘学会发布的《日本实用哮喘管理指南》（PGAM）包含了一份涵盖环境、生活方式和职业因素的潜在触发因素列表[6]。该框架基于先前的研究制定，旨在支持对哮喘患者临床相关触发因素的系统评估。然而，该框架内的各个条目在性质和临床意义方面存在显著差异，且患者对这些条目的回答频率尚未得到充分描述。此外，特定触发因素的回答与近期患者报告的症状或临床标志物之间的关联也尚未得到充分探究。本研究旨在评估PGAM框架中列出的各个触发因素的自报频率，并探讨它们与成年哮喘患者近期症状和临床生物标志物之间的关联。

**2. 方法**
2.1. 研究设计
我们在2024年1月4日至6月30日期间，在日本山梨县的一家270张床位的社区医院开展了横断面研究。研究对象为经常就诊的成年患者，年龄≥18岁，并根据2021年《日本成人哮喘指南》（JGL）的诊断标准确诊为哮喘[7]，同时排除了其他诊断。排除符合以下4项标准的患者：年龄<18岁；根据2018年《日本呼吸学会慢性阻塞性肺疾病（ACO）管理指南》[8]被诊断为ACO的患者；根据2022年第6版《日本呼吸学会COPD管理指南》[9]被诊断为COPD的患者；以及未同意参与研究的患者。主要终点是调查哮喘患者对PGAM触发因素问卷条目的阳性率。次要终点是调查对触发因素的自报症状阳性率[6]以及识别与这些症状相关的因素。我们使用问卷调查了患者在接触某些物质或环境（如过敏原因素[尘土环境、羽绒枕头、草、干草、尘螨、宠物[狗、猫、啮齿动物等]、花粉和羊毛]、气味因素[酒精、除臭喷雾、发胶、氨气味、建筑材料气味、汽油气味、香水以及烟雾[包括香烟烟雾]）和环境因素[潮湿环境、温度下降、低气压[包括台风]、雨季和天气变化]）时是否出现咳嗽、咳痰或呼吸困难等症状[6]。同时，我们还调查了患者过去一个月内的症状，如喘息、胸闷、过度换气、呼吸急促、夜间咳嗽和咳痰、声音嘶哑、呼吸急促、胸痛和心悸[10]。此外，我们查阅了医疗记录，收集了患者的年龄、性别、体重指数、吸烟状况、哮喘病史（成人哮喘发作时间和去年哮喘加重情况）、用药情况、既往病史（过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻窦炎和儿童期哮喘）以及血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）、总免疫球蛋白E（IgE）、过敏原特异性IgE、肺功能测试和呼出的一氧化氮（FeNO）水平的数据。所有数据在获取前均已完全匿名处理。本研究遵循了《赫尔辛基宣言》。该研究获得了山梨红十字医院伦理委员会的批准（批准编号5-8），并符合《加强流行病学观察性研究报告》[11]的要求。在研究过程中，所有参与者都签署了书面知情同意书。

**2.2. 评估**
哮喘加重定义为需要住院治疗、因哮喘加重需要连续三天或以上使用全身性皮质类固醇治疗，或连续三天或以上使用全身性皮质类固醇的情况[12]。哮喘治疗步骤根据2021年JGL进行评估，参考了问卷收集时的用药情况。对于BEC，我们采用了哮喘诊断前后最多三个可用数据点的最大值，包括初次就诊时和治疗期间的测量值（包括吸入性皮质类固醇（ICS）的使用情况。对于FeNO，我们使用NIOX VERO（Circassia Pharmaceuticals plc，英国牛津）在初次就诊和治疗期间进行了测量，考虑了治疗开始后的三个可用时间点[13]。我们采用这些数据中的最大值，并排除了在哮喘加重期间进行的测量。对于总IgE，我们使用了初次检测的结果。我们使用了先前通过化学发光酶免疫测定或荧光酶免疫测定获得的过敏原特异性IgE的结果。这些测试涵盖了多种常见过敏原，如 Orchard grass、豚草、艾草、日本雪松、柏树、白桦树、Dermatophagoides pteronyssinus、尘螨、念珠菌、曲霉菌、链格孢菌、猫皮屑、狗皮屑、蟑螂、蛾类、Phleum grass 和 Chironomid midges。我们将符合以下至少一项标准的患者定义为T2型哮喘：BEC ≥ 150/μL、FeNO ≥ 25 ppb、总IgE > 170 IU/mL 或至少一次特定IgE > 0.7 UA/mL。我们将>0.7 UA/mL视为阳性结果。在使用SP-770COPD肺功能仪（Fukuda Denshi Co., Ltd., 东京，日本）进行的测试结果中，我们采用了问卷调查前一年内获得的β2激动剂肺功能数据。预测值根据日本呼吸学会的预测公式计算[14]。

**2.3. 统计分析**
分类变量以计数和比例（百分比）的形式呈现，连续变量以中位数及四分位数范围或均值及标准差表示。数据的正态性通过Shapiro–Wilk检验进行评估。分类数据的统计显著性通过Fisher精确检验评估，连续数据的统计显著性通过Mann–Whitney U检验评估。对于2×2列联表，计算未调整的比值比（OR）及其对应的95%置信区间（CI），以量化关联强度。96%的患者提供了BEC和FeNO数据，71%提供了过敏原特异性IgE数据，70%提供了肺功能测试数据。我们进行了独立t检验和χ2检验，以确认按年龄和性别分组后各组之间没有差异。鉴于这些结果，我们认为缺失数据是随机缺失的，因此采用稳健的主成分分析方法进行处理。为了证明患者自报的触发因素、过敏原特异性IgE和问卷条目之间的关联强度，我们使用Benjamini–Hochberg方法计算了q值，并将假发现率（FDR）设定为0.05，将q值< FDR的结果视为显著。此外，我们还使用最近的BEC和FeNO值分析了触发因素与生物标志物/表型之间的关联。由于本研究的性质，事先没有进行正式的样本量计算。样本量是根据研究期间可获得的合格参与者数量确定的。然而，我们进行了事后样本量分析。假设花粉相关问卷回答的阳性率为10%，这是一个可能引发呼吸系统症状的因素之一，误差范围为±5%，95%置信区间下，所需的样本量为138名参与者。我们认为本研究的样本量是足够的。由于本研究具有探索性，旨在提出假设，因此未进行多重比较的校正（如Bonferroni校正[15]）。因此，所有名义P值均解释为P < 0.05，结果应谨慎解读。所有统计分析均使用JMP版本17（SAS Institute，美国北卡罗来纳州卡里市）进行。

**3. 结果**
共有195名患者参与了本研究。中位年龄为57岁（46–70岁），131名（67.1%）为女性，101名（51.7%）接受JGL第3或第4阶段的治疗（表1）。根据预先指定的定义，182名（93.3%）患者属于T2型哮喘（补充表S1，补充数字内容1，https://links.lww.com/PA9/A98）。表1显示了患者的临床特征。

**表1. 临床特征**低FeNO水平的患者对环境因素的“是”响应比例高于高FeNO组（P < 0.01）（表2）。对自我报告的触发因素引起症状项的成对分析显示，若干项之间存在显著关联，尤其是在过敏原相关因素和环境因素之间（补充图S1，补充数字内容2，https://links.lww.com/PA9/A99）。与触发因素相关的问卷项与特异性IgE有显著关联，具体如下：“灰尘环境”与屋尘显著相关（OR，3.54；95% CI，1.66?7.51）；“霉菌”与D. pteronyssinus显著相关（OR，3.41；95% CI，1.51?7.69）；“宠物（狗、猫、啮齿动物等）”与屋尘显著相关（OR，4.85；95% CI，1.71?13.84）；“花粉”与日本雪松（OR，3.63；95% CI，1.61?8.17）和柏树（OR，3.32；95% CI，1.61?6.85）显著相关（P < 0.01，分别）（补充图S2，补充数字内容2，https://links.lww.com/PA9/A99和补充表S2，补充数字内容1，https://links.lww.com/PA9/A98）。表2。-

向左或向右滚动查看完整表格。因子 响应 BEC* FeNO* 表型
≥150/μL <150/μL P值 ≥25 ppb <25 ppb P值 2型 非2型
过敏因素，n (%)? 是 96 (51) 33 (18) 0.47 86 (46) 45 (24) 0.31 124 (64) 9 (5) 1.00
否 47 (25) 12 (6) 42 (22) 15 (8) 58 (29) 4 (2)

气味/刺激因素，n (%)? 是 60 (32) 21 (11) 0.61 54 (29) 30 (16) 0.35 80 (41) 5 (3) 0.77
否 83 (44) 24 (13) 74 (39) 30 (16) 102 (52) 8 (4)

环境因素，n (%)? 是 90 (48) 33 (18) 0.21 73 (39) 49 (26) <0.01 115 (59) 10 (5) 0.38

否 53 (28) 12 (6) 55 (29) 11 (6) 67 (34) 3 (2)

BEC，血液 eosinophil 计数；FeNO，呼出的一氧化氮分数。*在7名受试者的BEC和FeNO测量中存在缺失数据。?每个因子类别中包含的项在正文中有所描述。图1：基于PGAM问卷的暴露因素的阳性率。PGAM，哮喘管理实用指南。上个月最常见的症状是“夜间咳嗽和咳痰”（19.4%），其次是“声音嘶哑”（12.8%）（图2；补充表S3，补充数字内容1，https://links.lww.com/PA9/A98）。与触发因素相关的问卷项与自我报告的触发因素引起的症状有显著关联，具体如下：“酒精”与胸闷显著相关（OR，30.16；95% CI，6.04?150.45；P < 0.01）；“温度下降”与胸闷显著相关（由于计数为0，OR无法计算，P < 0.01）；“雨季”与喘息（OR，7.95；95% CI，2.29?21.36）、呼吸困难（OR，7.71；95% CI，2.27?26.11）、气短（OR，6.00；95% CI，2.15?16.79）和胸闷（OR，12.5；95% CI，2.79?55.95）显著相关（图3和补充表S4，补充数字内容1，https://links.lww.com/PA9/A98）。图2：基于PGAM问卷的自我报告的触发因素引起的症状的阳性率。PGAM，哮喘管理实用指南。图3：自我报告的触发因素引起的症状与PGAM问卷项之间的一致性的热图。热图表示来自统计测试的P值。黑色框表示显著性水平（P < 0.05）。PGAM，哮喘管理实用指南。

4. 讨论
在本研究中，我们描述了PGAM中包含的患者报告的触发因素的频率，并探讨了它们与成人哮喘近期症状和临床标志物的关联。最常见的环境因素包括“灰尘环境”、“温度下降”和“低气压或台风”。一些触发因素与患者近期报告的症状有关，包括胸闷、咳嗽和喘息。尽管某些因素（如“灰尘环境”和“霉菌”）与特异性IgE显著相关，但其他因素（如“天气变化”和“雨季”）虽然与症状相关，但与特异性IgE无关。这些发现应谨慎解读，但它们可能表明基于问卷的触发因素谱能够捕捉到超出单纯过敏致敏的临床特征。目前尚无标准化的问卷用于筛查触发因素引起的症状。Matsumoto等人[5]研究了18项问卷在评估哮喘患者和非哮喘患者咳嗽触发因素中的实用性。结果显示，冷空气和疲劳/压力在哮喘患者中比非哮喘患者中更常见。在新加坡进行的一项针对哮喘和COPD患者的研究中，更多哮喘患者报告因天气变化、烟雾和气味刺激（以及灰尘和花粉）导致呼吸症状加重[16]。与我们参考的基于PGAM的问卷不同，该问卷没有包括谈话或笑声等触发因素，但新增了气压变化和羽绒枕头等因素。这些发现表明，与触发因素引起的症状评估相关的因素因地区和研究方法而异。认识到患者报告的触发因素谱可能是可改变的临床特征，突显了需要基于PGAM框架的标准化问卷的必要性。我们发现，与“灰尘环境”、“霉菌”、“宠物”和“花粉”相关的问卷项与特异性IgE水平显著相关。对这些项目的积极响应可能反映了某些哮喘患者的潜在过敏致敏。其中，“灰尘环境”和“霉菌”主要与室内过敏原暴露有关，而“花粉”可能反映了室外过敏原暴露。这些发现表明，一些患者报告的触发因素可能反映了与过敏原致敏相关的临床特征。然而，并非所有与症状相关的触发因素都与特异性IgE相关，这表明基于问卷的触发因素谱可能反映了不同的机制。总体而言，这样的评估可能在常规临床实践中提供有关过敏原相关触发因素谱的有用描述信息，尤其是在与其他临床数据结合解释时。尽管过敏原致敏在许多哮喘病例中起核心作用，但环境触发因素并不仅限于过敏原。气象条件（如温度突然下降、湿度变化和季节转换）也会加剧哮喘症状，这些影响往往无法仅用过敏机制来完全解释[17]。虽然气象变化可以增加空气中的过敏原（如花粉和霉菌），但其临床效应取决于颗粒大小、进入途径和气道敏感性。这些发现强调了在解释呼吸症状时考虑患者表型和环境暴露的重要性[18,19]。除了雨季霉菌的繁殖外，某些呼吸道病毒感染也可能导致触发因素引起的呼吸症状增加。例如鼻病毒、肠病毒、3型副流感病毒、人偏肺病毒、腺病毒和人博卡病毒在春季和夏季有季节性高峰[20]。与这些观察一致，我们的数据显示“雨季”与各种自我报告的触发因素引起的症状（包括喘息、呼吸困难、气短和心悸）显著相关。在日本，雨季（称为“Tsuyu”）以高湿度和频繁降雨为特征。这些条件通常被认为会促进过敏原暴露，特别是对霉菌和房屋尘螨[21,22]。然而，“雨季”与特异性IgE水平无显著关联（补充图S2，补充数字内容2，https://links.lww.com/PA9/A99），这表明由季节因素引起的气道反应可能涉及非过敏性机制。阐明环境暴露与季节间气道反应之间的相互作用将为哮喘管理的更精确和环境适应性干预铺平道路。在我们的研究中，即使是在FeNO水平较低的患者中也观察到了对环境触发因素的积极响应。然而，这一发现应谨慎解读，因为FeNO可能受到治疗强度（特别是ICS使用）的影响，可能并不完全反映这一治疗队列中的潜在炎症表型。先前的几项研究表明，对环境暴露的气道反应可能涉及超出经典过敏原驱动的T2炎症的机制。空气中的颗粒物（包括直径≤2.5 μm的颗粒物）可以通过减少zonula occludens-1和E-钙粘蛋白等粘附蛋白来损害上皮屏障的完整性，增加通透性并促进促炎细胞因子的释放[23]。寒冷暴露也被报道会破坏上皮紧密连接[24]，实验研究表明热刺激可能调节气道中的瞬时受体电位通道表达[25]。此外，一些非特应性哮喘患者对间接刺激的气道反应可能与甲基胆碱反应性或嗜酸性粒细胞炎症不太相关[26]。综合这些观察，环境触发因素敏感性可能反映多种机制，包括但不限于过敏炎症。然而，本研究并未旨在直接评估这些机制。实际上，尽管在敏感性分析中关联方向是一致的（补充表S5，补充数字内容1，https://links.lww.com/PA9/A98），但效应估计减弱，统计显著性丧失。因此，这些发现应作为探索性结果谨慎解读。本研究存在一些局限性。首先，由于问卷的回顾性和自我报告性质，不可避免地存在较大的回忆偏倚。患者可能会低估或高估他们的症状和暴露情况，从而导致分类错误。此外，研究时间仅限于1月至6月，并且特异性IgE结果是从医疗记录中提取的；这些因素可能导致患者问卷回答中的季节性和信息相关偏倚。其次，问卷是自我报告的，因此不清楚呼吸症状在多大程度上是由吸入的过敏原或刺激物引起的。此外，由于没有进行甲基胆碱或乙酰胆碱激发试验等支气管激发测试，本研究并未直接评估气道高反应性本身。第三，这是一项在日本非城市地区进行的单中心研究；因此，在将结果推广到其他国家和地区时应谨慎。总之，本研究考察了在日本PGAM框架内患者报告的触发因素响应及其与成人哮喘近期症状和临床标志物的关联。这些发现是探索性的，应谨慎解读。虽然这项研究提供了日本临床环境中触发因素响应的描述数据，但需要在对更广泛和更多样化的人群中进行进一步研究以确认这些观察结果，并更好地理解基于问卷的触发因素评估的临床意义。

致谢
我们感谢Editage提供的英文语言编辑服务。利益冲突
作者没有财务利益冲突。作者贡献
概念化、数据管理、调查、资源和编写——原始草稿准备：Yosuke Fukuda和Naruhito Oda。正式分析：Yosuke Fukuda、Naruhito Oda、Hironori Sagara和Akihiko Tanaka。资金获取：N/A。方法学、项目管理、软件、验证和可视化：Yosuke Fukuda。监督：Naruhito Oda、Hironori Sagara和Akihiko Tanaka。写作——审阅和编辑：Hironori Sagara和Akihiko Tanaka。