尽管伊马替尼（Imatinib）已经使BCR::ABL1致癌蛋白失活，但ITGB1水平的降低仍会激活p38MAPK-ERK-LYN信号通路。这一新型耐药机制在慢性髓性白血病的急变期中被揭示出来

《Cell Communication and Signaling》：Reduced levels of ITGB1 cause activation of p38MAPK-ERK-LYN axis of BCR::ABL1 signaling despite inactivation of the oncoprotein by imatinib – novel resistance mechanism in blast crisis of chronic myeloid leukemia unraveled

　　

摘要

背景

BCR::ABL1的致癌性酪氨酸激酶活性与慢性粒细胞白血病（CML）的慢性期（CP）密切相关，而通过酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抑制该活性可诱导大多数患者缓解。然而，在终末 blast 危机（BC）阶段，80% 的患者对 TKIs 产生抗药性。其中 40% 的患者即使 BCR::ABL1 的活性被 TKIs 抑制后仍具有抗药性。在早期研究中，我们在对 TKI-伊马替尼耐药的 K562 细胞中也观察到了类似的现象。我们证明了在 BCR::ABL1 失活后其下游仍存在活跃的信号传导，并证实了这种信号传导与耐药性之间存在因果关系。本研究探讨了整合素 ITGB1 在 CML 发生中的作用，以及它在耐药 K562 细胞中的差异表达如何介导 BCR::ABL1 通路的非典型激活，从而导致耐药性。

方法

通过质谱分析了对伊马替尼敏感和耐药的 K562 细胞，以及敲低 ITGB1 的敏感细胞（以模拟耐药细胞），并利用基于阵列的检测方法定量分析了蛋白质组和小分子蛋白质组。通过对耐药细胞和 ITGB1-KD 细胞中差异表达的蛋白质（DEPs）以及通过质谱从 ITGB1 免疫沉淀物中鉴定出的 ITGB1 相互作用蛋白的分析，我们全面了解了 ITGB1 在耐药细胞中的信号传导机制。在 K562 细胞、KU812 细胞和患者样本中的 CD34⁺ 细胞中验证了这些在 ITGB1 介导的 BCR::ABL1 信号传导中起关键作用的蛋白质，并通过 K562 细胞中的抑制实验评估了它们的功能重要性。

结果

研究发现，耐药细胞中 ITGB1 水平的降低会激活 BCR::ABL1 的下游信号传导激酶 p38MAPK 和 ERK。尽管 LYN 不受 ITGB1 的影响，但在耐药细胞中它仍保持活跃。抑制实验表明，p38MAPK、ERK 和 LYN 之间相互调节活性，这解释了 LYN 的独立于 ITGB1 的激活机制。这三种激酶依次激活 CDK、MAPK、AKT 和 PKC 家族成员，而 ERK 单独可调控 EPH 的活性。

结论

因此，尽管 BCR::ABL1 失活，耐药细胞中 ITGB1 水平的降低仍会激活属于 BCR::ABL1 通路的 ERK 和 p38MAPK，进而激活 LYN。这些激酶共同激活了关键的生存相关通路，从而导致 CML-BC 细胞对伊马替尼产生耐药性。