综述：针对cGAS–STING通路的机制性认知及其在神经退行性疾病中的治疗潜力

《Journal of Neuroinflammation》：Mechanistic insights and therapeutic potential of targeting the cGAS–STING pathway in neurodegenerative diseases

　　

摘要

干扰素基因的环状GMP–AMP合成酶–刺激因子（cGAS–STING）通路是一个关键的细胞质DNA感应模块，它将DNA损伤和线粒体功能障碍与先天免疫激活联系起来。本文重点讨论中枢神经系统（CNS）中的经典cGAS–STING信号通路，并仅在与非神经退行性疾病直接相关的情况下探讨其非经典分支。我们总结了cGAS–STING的结构及其激活/终止机制，并分析了小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞在不同类型细胞中的响应特性。随后，通过将阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病的共同DNA应激因素映射到多细胞放大回路中，并结合基因扰动、药理学通路干扰和相关人类数据集来评估这些疾病的因果关系，从而对这四种疾病进行了综合分析。最后，我们对抑制剂类型和新兴的诊疗技术进行了分类，并强调了转化应用中的限制因素，包括血脑屏障（BBB）的穿越能力、长期安全性、人类STING等位基因的多样性以及药效生物标志物。总体而言，我们提出了一个基于证据的框架，用以判断cGAS–STING在神经退行性疾病中是最可能作为因果因子、促成因素还是次要相关因子存在的情况，以及何时应谨慎推进其治疗转化应用。