综述：关于药物性肝损伤的最新进展——有什么新发现？

《JIM –?Journal of Internal Medicine》：An update on drug-induced liver injury—What's new?

　　**摘要**

药物性肝损伤（DILI）是一种重要的医学疾病。近年来，新型因果关系评估工具的开发提高了特异型DILI的诊断准确性，尤其是RECAM（Revised Electronic Version of Roussel Uclaf Causality Assessment [RUCAM]）。研究发现RECAM在复杂病例中的表现优于RUCAM，并提高了DILI诊断的精确度，但仍需进一步优化。近年来，使用抗癌药物以及草药和膳食补充剂（HDSs）引起的DILI发病率有所增加。DILI常与检查点抑制剂相关的肝损伤有关。皮质类固醇治疗一直是这种类型肝损伤的标准治疗方法，但其使用存在争议且可能具有潜在危害。借助肝活检，60%的患者可以避免使用皮质类固醇。近年来，发现多种膳食补充剂也会导致DILI，例如姜黄、 Garcinia cambogia、kratom和ashwagandha。HLA-B*35:01已被确认为绿茶提取物引起肝损伤的风险因素。国际间的合作努力试图寻找候选生物标志物，但尚未有生物标志物显示出比标准肝功能检测更好的性能。美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准将血清谷氨酸脱氢酶（GLDH）作为生物标志物来区分肝损伤和肌肉损伤。在没有既往肝病史的患者中，应结合使用血清GLDH和标准肝功能监测。本综述介绍了DILI在诊断策略、导致DILI的新药物（如检查点抑制剂和HDSs）、生物标志物及新疗法方面的最新研究进展。

**引言**

DILI（药物性肝损伤）几乎可以模仿所有已知的肝脏疾病，始终是那些黄疸或肝酶升高但原因不明的患者鉴别诊断的一部分。特异型DILI与对乙酰氨基酚中毒一起，是西方国家急性肝衰竭（ALF）最常见的原因。尽管大多数药物引起的DILI较为罕见，但在肝功能异常的患者中，DILI是一个相对常见的病因。冰岛的一项全国性前瞻性研究显示，在肝细胞损伤和胆汁淤积性肝损伤患者中，DILI的发生率为8%，与胆管癌的发病率相似，但高于病毒性肝炎，低于胆总管结石和缺血性肝炎[1]。过去二十年里，更安全药物的开发（如抗癫痫药物）降低了DILI的风险[2]。在美国关于抗癫痫药物（AEDs）引起的DILI的研究中，过去二十年期间AEDs相关肝损伤的频率显著下降[2]。这很可能是因为美国市场上新AEDs的使用增加，而新AEDs不太可能具有增加DILI风险的不利特性，如亲脂性、芳香性和活性代谢物生成[2]。然而，其他新型疗法，如抗TNF-α抑制剂和检查点抑制剂，与DILI的较高发病率相关[3, 4]。据报道，大约1%（每120名）Infliximab（IFX）使用者会发生DILI[3]，而检查点抑制剂的使用者中这一比例高达9%，这属于特异型反应的高发生率（详见下文关于导致DILI的新药物部分）。鉴于免疫相关疗法在免疫性疾病和恶性肿瘤治疗中的重要性，与之相关的DILI已成为管理这些患者的重大挑战。疑似DILI患者的护理通常由非胃肠病学和肝病学专家负责。因此，前者群体需要广泛了解DILI诊断的基本原则、最常见的病因、评估肝损伤的严重程度、何时需要转诊给专科医生以及处理潜在并发症。过去二十年里，人们对特异型DILI的各方面认识显著增加。对于大多数药物而言，DILI极为罕见，定期进行肝功能检测以检测肝损伤并不具有成本效益。然而，对于某些药物（如抗结核药），会进行肝功能检测或监测可能与DILI相关的新型症状。在使用其他药物（如双硫仑）时，会在几周后监测肝功能；而在使用检查点抑制剂时，通常会在每个输注周期前进行肝功能检测。如果肝酶水平超过传统DILI阈值（即ALT >5 × 正常上限（ULN）和/或ALP > 2 × ULN），则应详细询问患者的病史：患者是否有症状？是否有发热或近期低血压和/或缺氧？肝酶升高是否伴随上腹部疼痛？患者是否有过量饮酒、使用非处方药或草药和膳食补充剂（HDSs）？如果这些问题均为阴性且胆道影像学检查未发现明显的肝损伤原因，则需要进一步询问：疑似药物是什么时候开始使用的？剂量是多少？是否有关于肝毒性的相关记录（例如LiverTox网站：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/）？如果肝酶持续升高和/或出现黄疸，应尽早考虑停用相关药物，并同时启动因果关系评估流程。目前有几种因果关系评估工具可用，如Roussel Uclaf Causality Assessment（RUCAM）、专家意见和包括检查表的RECAM，这些工具有助于排除其他潜在病因[5-8]。本综述重点介绍了过去五年DILI研究的新进展，主要关注2020年至2026年间的重要出版物，涵盖诊断策略的进步、导致DILI的新病因（包括各种HDSs）、与抗生素使用相关的DILI新表型、旨在改善诊断和预后的新生物标志物，以及因检查点抑制剂和新型疗法带来的DILI理解最新进展。

**建立DILI诊断**

DILI诊断一直被认为是DILI研究的难点。遗憾的是，目前还没有金标准或可靠的生物标志物来确定DILI的诊断，有时DILI的诊断非常困难。然而，近期使用已知具有肝毒性的药物或HDSs会增加DILI诊断的可能性，并有助于排除其他竞争性病因（见图1）。过去曾采用多种方法辅助DILI的诊断。临床研究中最常用的因果关系评估工具是国际医学科学组织理事会自1990年代初开发的RUCAM量表[5, 6]。该量表包含了一系列需要在疑似DILI患者中考虑的重要参数，如发病时间、停药后的肝损伤进程、排除其他病因以及之前的肝毒性记录。然而，RUCAM量表存在一些局限性，如缺乏明确的使用说明，导致评估者间的差异较大，有效性不明确以及其他缺陷。美国的药物性肝损伤网络（DILIN）则采用专家意见进行因果关系评估[7]。虽然经验丰富的肝病学家的临床判断是评估疑似DILI的重要依据，但专家意见并非客观的方法。在Prospective European DILI Network（PRO-EURO-DILI-NET）中，RUCAM与专家意见结合使用。但目前仍需要一种更精细的方法来提高疑似DILI患者的诊断准确性。最近，DILIN专家和西班牙DILI注册处的数据合作开发了一种新的电子版RUCAM（RECAM），用于DILI诊断（https://dilirecam.com/），旨在设计一个公开领域的客观在线版本，简化评分系统，以便更广泛地应用于临床实践[8]。RECAM与LiverTox网站（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/）链接，方便获取处方药物的DILI记录。研究发现RECAM在复杂病例（诊断极端情况）中的表现优于RUCAM，具有更高的客观性，并提高了DILI诊断的精确度[8]。该因果关系评估工具的评分范围为-6至+20分。不过，RECAM的作者指出，仍需在其他队列中进行进一步优化和验证[8]。他们还指出RECAM在抗结核药物（TB）的因果关系评估方面存在问题[9]。抗结核药物是亚洲国家（如印度[10]和中国[11]）以及西班牙DILI注册处[12]中DILI的重要原因。RECAM基于对单药的分析，在DILI注册处和LiverTox中通过多种药物进行了验证，而异烟肼、利福平和吡嗪酰胺通常联合使用，对联合用药方案的因果关系评估非常具有挑战性[9]。Devarbhavi等人还指出，在RECAM中，阴性再激发试验可能会被过度评估，例如约90%的抗结核药物DILI病例并不会出现阳性再激发[13]。有趣的是，根据RECAM的评分标准，无需区分胆汁淤积型/混合型和肝细胞性肝损伤的潜伏期（与RUCAM不同[8]）。作为电子工具，RECAM具有提醒用户检测重要病因的独特功能，其中一些病因（至少在某些国家）是急性肝损伤的罕见原因，如戊型肝炎（HEV）和丙型肝炎（HCV），这些病因需要通过PCR检测[8]。多项近期研究尝试验证RECAM的有效性。日本的一项研究采用改良版的RECAM方法进行回顾性分析[14]，通过排除在日本较少见的病因（如HCV和HEV的PCR检测），高度可能的DILI病例比例约为80%[14]。因此，改良版的RECAM（RECAM-J 2023）沿用了RECAM的评分系统，但第4个评分领域有所调整。中国的一项研究比较了RUCAM和RECAM的因果关系评估结果[15]，纳入了481名DILI患者和100名对照患者，其中63%的对照组由单一处方药引起，37%由HDSs引起。研究发现RECAM的诊断性能更好，曲线下面积（AUC）显著高于RUCAM（AUC分别为0.947 vs 0.867，p = 0.0016），传统处方药和HDSs的AUC差异也显著[15]。此外，RECAM也适用于HDSs引起的肝损伤[15]。在美国的一项单中心研究中，比较了120例疑似DILI病例（根据ICD-10编码识别）使用RUCAM和RECAM的结果[16]。研究发现RUCAM与DILIN专家意见评分的一致性更好[16]。类似日本的研究[14]，将HCV RNA和抗HEV IgM检测设为可选项后，DILIN专家意见评分与RECAM的一致性显著提高[16]。目前尚不清楚为什么RECAM在中国队列中的效果更好。不过，中国研究中的病例识别方法不同，不是使用ICD-10编码，而是采用符合国际指南的常规诊断方法。因此，对照组（非DILI）与可能具病因的DILI病例之间存在内在差异，这可能解释了RECAM在判断上的优势[16]。许多国家中急性HCV和HEV极为罕见，根据这些感染的发病率，它们在排除其他病因时的重要性可能因临床情况而异，并非所有疑似DILI患者都必须检测这些因素。当RECAM在其他独立队列中得到验证后，需要对其进行更新[17-19]。肝活检在DILI因果关系评估中的重要性存在争议。在大多数先前的DILI（药物诱导的肝损伤）研究中，抗生素被证实是最常见的致病因素[1, 2, 7, 12, 25]。十年前，DILIN小组描述了一种新的胆汁淤积性肝病综合征，其潜伏期在单剂头孢唑啉用药后1至3周内[53]。这一发现起初受到了行业内许多专家的质疑，因为这种不良反应通常在单剂用药后就会出现，且潜伏期往往为2至3周[53]。在DILIN最近的一项研究中，共报告了58例由头孢菌素引起的肝损伤病例，其中约70%的病例与头孢唑啉相关[54]。头孢菌素治疗的中位持续时间为一天（范围1至15天），无论是预防性用药还是治疗感染时，患者表现出相似的临床和生化特征[54]。新的遗传学研究表明，HLA-A*02:01基因型会增加DILI的风险，其odds比（OR）为2.5至2.7（p值<0.0001）[54]。在冰岛的一项基于人群的研究中，共发现了7例由抗生素引起的肝损伤病例[55]。在先前的关于头孢唑林的研究中观察到了非常相似的生化和临床特征[53, 54]，在两次给药后潜伏期可长达30天[55]。因此，在冰岛研究中重现了头孢唑林诱导的药物性肝损伤（DILI）的先前观察结果。因此，这些最近发表的研究令人信服地表明，头孢唑林诱导的肝损伤可以在单次给药后发生，胆汁淤积性肝损伤则在2-3周后出现。在西班牙的一项最新研究中，抗生素是DILI的第二大常见原因，仅次于抗肿瘤药物（主要是检查点抑制剂），而抗肿瘤药物是导致DILI的最常见药物类型[56]。除了抗生素之外，还有几种其他类型的药物也被发现越来越多地导致DILI。新的药物也会导致DILI。

英夫利昔单抗（IFX）是一种改变了多种自身免疫疾病治疗的生物疗法，在近年来被证明具有明确的肝毒性[3]。IFX被归类为LiverTox中的A类，已有超过100例报告[57]。IFX诱导的肝损伤具有独特的临床和生化表现，在大多数情况下与肝细胞损伤相关，通常在4-5次输注后发生，大约50%的患者需要皮质类固醇来加速恢复[3]。据报道，IFX与药物性自身免疫性肝损伤（DI-ALH）有关[3, 58]。IFX是冰岛仅次于抗生素最常见的单一处方药导致DILI的原因，在DILIN中排名第11位[17]。大多数因IFX而发生DILI的患者的预后良好。然而，有12例因IFX引起的肝损伤最终发展为严重的急性肝衰竭（ALF），其中大多数需要肝移植[59]。值得注意的是，关于静脉注射甲基泼尼松（MP）引起的DILI的报告不断增加[60-64]。这些报告表明，肝细胞损伤通常占主导地位，并伴有自身免疫特征。此外，经常报告在几周后出现反应再激发现象，并且有因肝损伤导致的死亡病例[61-64]。然而，关于这种类型的DILI仍有许多未解之谜[65]。目前尚不清楚为什么只有MP而不是其他静脉注射的皮质类固醇（如氢化可的松、倍他米松和地塞米松）会导致DILI，以及为什么MP主要发生在多发性硬化症患者中[65]。其他最近与DILI相关的药物还包括CDK4/6抑制剂，这些药物主要用于治疗乳腺癌[66, 67]。在一项来自法国和比利时的回顾性研究中，22例DILI是由CDK4/6抑制剂（瑞波西利布19例，阿贝塔西利布3例）引起的。约40%的患者具有自身免疫特征，并接受了皮质类固醇治疗以缓解肝炎[67]。最近，在一次国际研讨会上确立了DI-ALH的定义[68]。除了像硝呋妥因、甲基多巴、肼屈嗪、米诺环素和IFX这样已有明确记录的引起DI-ALH的药物外，其他药物也被证明可以诱发DI-ALH[69, 70]。尽管大多数引起DI-ALH的药物在接受免疫抑制剂治疗后的病情不会复发，但在长期随访中发现一些患者仍会出现ALH复发[71]。表1列出了已知会导致DILI的新药物和草药及膳食补充剂（HDS）。

**表1. 最近5年内被发现的新药物和草药/膳食补充剂，它们已被证实可能导致药物性肝损伤（DILI）。**

| 药物/草药/膳食补充剂 | 中位潜伏期（天） | 中位年龄（岁） | 女性比例（%） | 生化特征 | 预后 |
|------------------------|------------------|------------|---------------|-----------------|------------------|
| 英夫利昔单抗（参考文献[3]） | 110天 | 46 | 78 | 主要为肝细胞损伤 | 预后良好，但有肝移植病例 |
| 检查点抑制剂（参考文献[79] | 3.5–4.9个输注周期 | 63 | 47 | 主要为肝细胞损伤 | 轻度损伤 |
| 绿茶提取物（参考文献[34] | 72天 | 40 | 74 | 95%为肝细胞损伤 | 8%需要肝移植 |
| 新冠疫苗（参考文献[70] | 73天 | 40 | 63 | 84%为肝细胞损伤 | 1例需要肝移植 |
| 姜黄（参考文献[36] | 86天 | 56 | 80 | 90%为肝细胞损伤 | 1例因肝衰竭死亡 |
| 卡玛酮（参考文献[39] | 14天 | 40 | 18 | 主要为肝细胞损伤 | 无移植或死亡病例 |
| 萨瓦甘达（参考文献[38] | 14天 | 39 | 43 | 60%为肝细胞损伤 | 全部患者出现黄疸 |
| 牛痘苗叶提取物（参考文献[28] | 46天 | 50 | 54 | 40%为肝细胞损伤 | 4例死亡，2例肝移植 |

**注：**中位潜伏期是指从开始使用相关药物到检测到肝损伤之间的时间（以天计）。缩写：DI-ALH，药物性自身免疫性肝炎。

**免疫检查点抑制剂（ICIs）**是一类显著改善了许多癌症患者预后的药物，尤其是那些患有晚期恶性肿瘤的患者。ICIs作用于阻止异常免疫反应的检查点，例如程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、PD配体1（PDL-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4），这些检查点在癌症中过度表达。通过这种方式，ICIs阻断了肿瘤细胞逃避免疫系统的途径。然而，这一机制不可避免地会导致影响多个器官的免疫相关不良事件，包括药物性免疫检查点诱导的肝损伤（ChILI）。其确切机制尚未完全明了。据认为，这些化合物引起的肝毒性主要是由无意中靶向肝细胞的细胞毒性T细胞激活造成的，可能还涉及其他免疫细胞，如B细胞、FoxP3+ Tregs、T辅助细胞以及先天免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）[72]。实际上，ChILI是一种特殊的肝毒性类型，称为间接肝毒性，它不同于特异性的DILI。这是因为肝损伤的机制与药物的药理作用有关，即“药物的作用而非药物本身”[73]。因此，ChILI的发生率高于特异性DILI，范围从1%到15%，这取决于单独使用还是联合使用CTLA-4或PD-1/PDL-1拮抗剂。联合使用时，肝毒性的风险更高（9.2%[74, 75]）。当联合治疗包括伊匹鲁木单抗和纳武利尤单抗时，ChILI的发生率最高，尤其是在治疗肝细胞癌的患者中（42%[76]）。尽管数据尚不确凿，但免疫治疗类型和所治疗的癌症类型并不是ChILI的唯一风险因素。其他风险因素包括女性性别、年轻年龄、有自身免疫性疾病史以及某些基因变异[77]。DILIN的一项研究发现，携带某些基因与ChILI相关[78]。这些基因包括与多种自身免疫疾病相关的EDIL3基因，以及调控T细胞表达并激活它们的SAMA5A基因。其他确定的基因还包括GABRP和SMAD3（参与肿瘤免疫反应），以及SLCO1B1（其变异会影响转运功能）。这些基因都增加了ChILI的风险（OR: 2.08–2.4，p < 0.01[78]）。ChILI的临床表现具有多样性，潜伏期从2周到超过4个月不等，主要表现为肝细胞损伤。然而，在一个大型法国/比利时队列中，62%的病例为胆汁淤积性和混合性损伤[79]。为了确定ChILI的因果关系，必须排除其他导致肝损伤的原因。在这种临床背景下，除了排除病毒性肝炎等常见原因外，还应积极调查肝脏的转移浸润和酒精滥用（包括在疑似病例中检测酒精生物标志物）。血清ANA、平滑肌抗体和高γ-球蛋白血症的存在较为少见，仅发生在10%–20%的病例中，并不影响疾病的严重程度或结局[80]。使用肝活检来评估ChILI存在问题，因为没有免疫介导的肝损伤的特异性特征。此外，肝活检的时间与ICIs停药的时间有关，而且患者在活检时经常正在接受皮质类固醇治疗[81]。在一项研究中，107例ChILI患者中有95例进行了肝活检，其中59%的患者在活检时正在接受皮质类固醇治疗[82]。ChILI患者的组织学表现包括肉芽肿性肝炎伴纤维沉积和微肉芽肿，以及不同程度的坏死[83-85]。在怀疑ChILI的诊断评估中，肝活检并不是首选方法。首先应进行增强CT或MRI扫描以排除肝脏转移和/或胰胆管疾病。随后建议转诊给肝脏专家进行进一步评估，并考虑在开始高剂量皮质类固醇治疗之前或同时进行肝活检。在怀疑ChILI未得到缓解的情况下，肝活检可以提供预后信息，并有助于避免在具有其他肝损伤原因的患者中过度使用免疫抑制剂[81]。ChILI的严重程度通常根据通用不良事件术语标准进行评估。然而，这些标准可能高估了严重程度，因为高的ALT值（>20 × ULN，对应4级）与临床结局和死亡率相关性不高[75]。国际DILI专家工作组的标准（包括合成肝参数、胆红素和国际标准化比率INR）能够更好地区分轻度和重度ChILI病例[86]。尽管如此，ChILI导致的死亡率很低。一项系统评价和元分析估计暴发性肝炎的发生率为0.07%[87]。最近出现的一种ChILI表型是继发性硬化性胆管炎，相关病例报告和病例系列越来越多[88]。与ICIs相关的硬化性胆管炎与原发性硬化性胆管炎难以区分。事实上，尽管继发性硬化性胆管炎诊断较少见，但其发病率可能被低估，一项涉及117名患者的法国/比利时多中心研究发现8例（6.8%）存在胆管狭窄[79]。与不涉及胆道的ChILI相比，与ICIs相关的继发性硬化性胆管炎通常在更多的ICIs周期后发生，潜伏期也更长[89]。它主要表现为胆汁淤积性损伤，碱性磷酸酶水平非常高，通常与抗PD-1药物（如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）相关[90]。在法国的一项药物警戒系列中，高达27%的病例出现高胆红素血症，这与较差的预后相关[91]。尽管指南建议对大多数2级或更高级别的免疫相关不良事件（irAEs）使用全身性皮质类固醇，但尚不清楚启动免疫抑制所需的ChILI严重程度、启动时间以及最佳剂量。在一项针对最大规模患者队列（主要为男性）的回顾性研究中，发现irAEs的发生与生存期改善有关。然而，使用皮质类固醇并未与总体生存期恶化相关。早期使用皮质类固醇（在最初2个月内）即使继续ICIs治疗也是如此[93]。一项针对44例3级ChILI患者的研究表明，在肝生化指标未改善的情况下停止ICIs并随后进行肝活检，超过50%的患者可以避免使用皮质类固醇[94]。此外，与ICIs相关的继发性硬化性胆管炎对皮质类固醇反应不佳，常常进展为胆管损失[88]。

**遗传生物标志物**
DILI通常是一个复杂的临床情况。因果关系的评估基于在合理时间范围内接触特定药物或草药/膳食补充剂的证据，并仔细排除其他原因。这是因为没有特定的生物标志物可以区分DILI和其他原因引起的肝损伤。虽然血清氨基转移酶（ALT和AST）是肝损伤的标志物，但它们的特异性很低，因为它们在肌肉损伤和其他肝脏疾病中也会升高。另一方面，血清胆红素和INR是肝功能的标志物。近年来，已经开展了多项国际性研究，旨在发现和确认DILI（药物性肝损伤）的生物标志物[95]。根据使用背景，DILI生物标志物可以分为易感性或预测（遗传）生物标志物，以及安全性/监测、机制性和预后生物标志物。后者通常采用蛋白质组学方法。全基因组关联研究已经识别出与许多（但不是所有）常见致病药物相关的基因变异。这些主要是HLA等位基因和单倍型，它们通常因特定药物而异[96]。然而，在某些情况下，属于不同药物类别且作用机制不同的两种药物可能共享相同的HLA等位基因。例如，阿莫西林克拉维酸钾和鲁米考昔的肝毒性风险与HLA II类等位基因DRB1*15:01相关[97]。尽管发现与DILI风险相关的基因变异为风险分层带来了希望，但由于特异型DILI的罕见性，这些基因变异在DILI中的阳性预测值非常低。HLA-B*57:01等位基因就是一个例子，它显著增加了氟哌酸诱导的肝毒性风险[98]。携带该等位基因的个体在接触这种抗生素时发生肝毒性的风险是未携带该等位基因个体的80倍，这是迄今为止最强的DILI相关基因关联。然而，据估计，每500名携带该HLA等位基因的个体中只有1人会在服用这种抗生素时发生DILI。相比之下，每2名携带B*57:01等位基因的个体中就有1人在服用阿巴卡韦时会出现严重的过敏反应，因此需要进行基因检测以防止阿巴卡韦过敏反应。最新数据表明，与某些药物（如阿莫西林-克拉维酸钾）相关的DILI可能涉及多基因风险评分，这不仅包括HLA变异，还包括其他基因，如PTPN22（一种非HLA遗传风险因素）和ERAP2变异，后者会导致功能下降。ERAP2编码一种酶，该酶负责修剪肽类以供I类HLA蛋白呈现。所有这些因素的存在进一步增加了阿莫西林-克拉维酸钾的肝毒性风险[99]。然而，只有大约1%的携带这种多基因风险评分的个体在服用该抗生素时会发生DILI，这限制了术前检测的价值。这是因为DILI的易感性可能不仅涉及遗传因素，还涉及其他增加药物浓度的因素。不过，基因关联的高阴性预测值有助于诊断由特定药物引起的DILI，并可用于防止进一步的药物暴露[100]。最终，对遗传风险因素的深入了解应有助于更好地理解DILI的潜在机制，并改进在开发早期识别肝毒性药物的方法[101]。自2020年以来，特异型DILI的新遗传风险因素如表2所示。

表2. 自2020年以来特异型药物性肝损伤（DILI）的新遗传风险因素。

| 药物 | 患者数量 | 遗传风险因素 | 季节比 | 发表年份 |
|-------------------|------------------|----------------.........|--------------|
| 异烟肼（参考[113]） | 125 | rs117491755 | 4.37 | 2021 |
| 异烟肼（参考[113] | 125 | HLA-B*52:01 | 2.67 | 2021 |
| 甲氧苄嘧啶-磺胺甲噁唑（参考[114] | 51 | HLA-A*34:02 | 47.52 | 2021 |
| 甲氧苄嘧啶-磺胺甲噁唑（参考[114] | 51 | HLA-B*27:02 | 13.53 | 2021 |
| 甲氧苄嘧啶-磺胺甲噁唑（参考[114] | 51 | HLA-B*35:01 | 9.20 | 2021 |
| 甲氧苄嘧啶-磺胺甲噁唑（参考[114] | 51 | HLA-C*08:02 | 3.78 | 2021 |
| 英夫利昔单抗（参考[3] | 36 | DQB1*02:01 和 HLA-DRB1*03:01 | 2.65 | 2022 |
| 达普松（参考[115] | 4 | B*13:01 | NC (100%) | 2022 |
| 硝基呋喃妥因（参考[2] | 78 | HLA-DRB1*11:04 | 4.3 | 2022 |
| 硝基呋喃妥因（参考[116] | 26 | HLA-A*33:01 | 10.93 | 2023 |
| 硝基呋喃妥因（参考[116] | 26 | HLA-A*30:02 | 5.56 | 2023 |
| 硝基呋喃妥因（参考[116] | 26 | HLA-DPB1*16:01 | 4.84 | 2023 |
| 阿莫西林-克拉维酸钾（参考[99] | 444 | HLA-B*15:18 | 3.61 | 2023 |
| 阿奇霉素（参考[117] | 30 | HLA-DQA1*03:01 | 3.44 | 2024 |
| 万古霉素（参考[118] | 9 | HLA-A?32:01 | NC (78%) | 2024 |
| 绿茶提取物（参考[34] | 40 | HLA-B*35:01 | NC (70%) | 2020 |
| 多花蓼（参考[119] | 73 | HLA-B*35:01 | 11.11 | 2020 |
| 中药产品（参考[120] | 19 | HLA-B*35:01 | 9.56 | 2023 |

注：季节比表示与各种研究中使用的对照组相比，发生DILI的风险增加程度。缩写：HDS，草药和膳食补充剂；NC，未计算；（x%）= 参与者比例。非遗传生物标志物

理想的DILI生物标志物不仅应对肝损伤更具特异性，比ALT更敏感地检测肝细胞功能障碍，还应能提供有关DILI机制的信息，并且在早期阶段比INR更准确地预测DILI患者的临床结果。在一项针对175名对乙酰氨基酚肝毒性患者的研究中，单独和作为多变量模型评估了一组有前景的肝损伤生物标志物——谷氨酸脱氢酶（GLDH）、细胞角蛋白-18（K18）、半胱天冬酶切割的K18（ccK18）、骨桥蛋白、巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）、MCSF受体和微小RNA-122（miR-122）[102]。多变量模型能够准确区分肝损伤患者与健康志愿者或肌肉、胰腺、胃肠道和肾脏受损的患者[102]。然而，尽管之前有几次国际合作努力去发现和确认特异型DILI的候选生物标志物[95]，但目前还没有任何替代生物标志物在临床实践中的表现优于标准的血清肝测试组合。在一项涉及133例特异型DILI的欧洲合作研究中，果糖-1,6-二磷酸酶1的组合，单独使用或与谷胱甘肽S-转移酶A1和白细胞来源的趋化因子2结合使用，可能在临床诊断中帮助区分DILI与其他急性肝损伤病因（如病毒性肝炎和自身免疫性肝炎），AUC范围为0.65–0.78[103]。所提出的策略包括“筛查和确认”方法，首先使用常规生物标志物（如肝酶）“筛查”初始信号，然后使用新的生物标志物进行深入调查以“确认”DILI[103]。然而，在这些候选生物标志物能够应用于临床实践之前，还需要进一步的技术和临床验证。最近的一项小型回顾性嵌套病例对照研究通过对24名患者（12名抗结核药物引起的肝损伤患者和12名对照组）的治疗前血浆进行蛋白质组学分析，鉴定出几种差异表达的蛋白质：抗凝血酶III、载脂蛋白D、羧肽酶B2、嗜铬粒蛋白A和视黄醇结合蛋白4[104]。这些蛋白质在另一组35名抗结核药物肝损伤患者和37名对照组中通过ELISA得到了验证。基于这些治疗前生物标志物建立的随机森林模型在测试集中表现出稳健的预测性能（AUC = 0.94，敏感性 = 90.0%，特异性 = 90.0%，准确性 = 90%[104]。作者还使用了多种机器学习方法（GBDT、SVM、GBM等），证实了这种蛋白质特征的稳定性和普遍性（模型间AUC范围：0.85–0.96）。尽管很有前景，但这组蛋白质仍需在独立研究中进一步验证，其适用性将仅限于抗结核药物引起的肝损伤。一项日本研究使用代谢组学方法分析了45名DILI患者和60名健康志愿者的血清样本。鉴定出三种代谢物，它们在区分混合性和胆汁淤积性DILI患者与从DILI中恢复的患者方面表现出高且相似的能力（ROC-AUC > 0.9）：焦谷氨酰甘氨酸（pyroGluGly）、苯丙氨酸（Phe）和苯丙氨酰色氨酸（PheTrp）[105]。一些或所有这些代谢物在混合/胆汁淤积性DILI患者中表现出显著的高区分能力（ROC-AUC > 0.8），与其他肝病患者（除阻塞性黄疸外）相比[105]。这项初步研究还需要进一步的外部验证。在一项最近的前瞻性嵌套病例对照观察性欧洲研究中，通过液相色谱串联质谱技术确定了120名被诊断为DILI的患者、49名非DILI急性肝损伤患者和25名健康志愿者的22种分子胆汁酸（BA）种类。在DILI患者中，总胆汁酸、初级胆汁酸和结合胆汁酸的浓度升高与肝损伤可能加重有关。初级胆汁酸与（胆酸 + 脱氧胆酸）与（鹅去氧胆酸 + 胆石酸）的比值提高了MELD评分的预测价值[106]。然而，还需要在独立的纵向研究中进一步验证这一生物标志物。尽管新的生物标志物尚未在日常临床实践中采用，但FDA最近批准在临床试验中使用血清GLDH作为安全生物标志物，用于因肌肉损伤或变性导致血清转氨酶升高的参与者，当考虑DILI时。在没有先前肝病史的患者中，GLDH应与标准的肝损伤监测生物标志物（ALT、AST、GGT、ALP和胆红素）一起使用[107]。

**DILI的预防和治疗**
特异型DILI是一种没有特定治疗方法的肝脏疾病。总体而言，大多数DILI病例在停止使用相关药物并提供支持性护理后会恢复。然而，一小部分病例会发展为肝衰竭，需要重症监护和紧急肝移植。由于这种情况通常会自发缓解，因此很难设计并进行急性DILI的随机临床试验（RCT），从而难以定义一个稳健的终点（例如，无移植生存率）。因此，使用了较弱的终点，如住院时间或ALT恢复正常的时间，这使得治疗的潜在临床效益不确定。一个随机、安慰剂对照试验研究了静脉注射N-乙酰半胱氨酸（NAC）在管理抗结核药物DILI中的效果[108]。由于不良事件，有5名受试者不得不中断NAC的使用。两组在主要终点（ALT降至<100 U/L的时间）上没有差异，但NAC显著缩短了住院时间（p = 0.09）。总体死亡率（14%）在两组之间没有差异。需要注意的是，该研究中87%的受试者同时患有HIV，这可能会影响结果的可推广性[108]。虽然经常使用皮质类固醇来缓解ChILI，但其使用建议基于临床经验而非设计良好和进行充分的前瞻性研究。同样，没有足够的证据支持在严重DILI或药物引起的ALF患者中使用皮质类固醇。然而，在严重DILI中根据经验使用皮质类固醇时，倾向匹配分数分析显示它们并未导致更差的结果，并且肝酶恢复正常的比例更高[109]。皮质类固醇在慢性DILI中的潜在作用也得到了研究。在一项中国随机开放标签试验中，70名慢性DILI患者（主要是肝细胞型），根据生化或组织学异常定义，在48周内接受了MP加甘草苷或单独使用甘草苷的治疗。在皮质类固醇加甘草苷组中，持续生化反应的患者比例更高（94% vs 71%，p = 0.023），生化正常化时间更短，组织学活动和纤维化也有所减少[110]。同一作者随后在90名慢性DILI患者中进行了另一项随机开放标签研究，发现36周的逐步减量方案与48周方案同样有效[111]。值得注意的是，41%的患者具有DI-ALH表型，这一亚型的反应率与其他慢性DILI组没有差异。然而，由于在西方DILI系列中从未报告过如此高的慢性DILI发生率，再加上超过一半的事件归因于草药化合物，这限制了结果的验证和普遍性。在亚洲，特别是在中国，已经使用了许多药物来治疗和预防DILI和其他原因引起的肝损伤。最近的一项系统综述包括了22项RCT，研究了各种化合物——包括水飞蓟素（8项研究）、双环醇[4]、镁异甘草酸酯[3]、NAC[3]、替普龙[1]和中药[2]——这些化合物在干预组中进行了测试，而对照组大多接受 standard 支持性护理或安慰剂。尽管安全性良好，但在DILI病例确认和方法学质量方面，这些研究之间存在明显的异质性。这些RCT显示了特定干预措施的有限效果[112]。迫切需要国际研究倡议来建立DILI的RCT设计和治疗终点的框架。

**结论与未来展望**
在过去的二十年里，DILI研究的进展导致发现了新的肝毒性物质和更可靠的诊断工具。这些研究还揭示了增加DILI易感性的基因变异，以及新的生物标志物，虽然它们不是DILI特有的，但在某些情况下可以提高诊断的确定性。国际间的合作在这些进展中发挥了重要作用。制药行业为改进人体肝毒性的评估和预测而努力的过程中，现在可以利用人工智能技术来提升评估效果，从而为未来的药物安全性测试提供指导。事实上，人工智能还有助于提高医生对药物性肝损伤（DILI）的认识，并帮助研究人员管理和处理近年来产生的海量临床数据，进而开发出用于预测、诊断和预判DILI的新模型。

**作者贡献**
Einar S. Bj?rnsson：概念构思；撰写初稿；方法学设计；验证工作。
Raul J. Andrade：概念构思；撰写初稿；方法学设计；验证工作。

**利益冲突声明**
作者声明不存在任何利益冲突。

**资金来源**
本研究由Carlos III卫生研究所（ISCIII）资助，该研究所得到了欧洲区域发展基金（FEDER）、欧盟（项目编号PI24/01205、PI21/01248、PPRO-CTS1032-G-2023）以及西班牙药品与医疗产品管理局的支持。CIBERehd和临床研究平台也由ISCIII资助。

**数据可用性声明**
支持本研究结论的数据可向相应作者请求获取。由于隐私或伦理限制，这些数据并未公开。

**药物性肝损伤（DILI）的管理流程**
图中展示了从怀疑患者患有DILI的初步发现开始的整个管理过程：包括对相关药物或物质的评估、排除其他可能的病因、停止治疗、评估损伤严重程度以及进行后续随访。
- HCV：丙型肝炎病毒
- HDS：草药及膳食补充剂
- INR：国际标准化比率（International Normalized Ratio）