英国婴儿缩短间隔四组分脑膜炎球菌B疫苗初次免疫计划的免疫原性、反应原性与安全性：一项多中心、开放性、评估者盲法、4期随机对照试验

《The Lancet Infectious Diseases》：Immunogenicity, reactogenicity, and safety of a reduced-interval 4CMenB primary immunisation schedule in UK infants: a multicentre, open-label, assessor-blinded, phase 4 randomised controlled trial

　　

摘要 背景：截至2025年7月，英国婴儿在8周龄和16周龄接种四组分脑膜炎球菌B疫苗，并在1岁时加强免疫。该疫苗的引入与儿童B群脑膜炎球菌疾病（MenB）病例大幅减少相关。缩短初次免疫剂次间隔可能进一步减少病例。本研究旨在比较两种4CMenB初次免疫计划的免疫原性、反应原性和安全性。 方法：这项多中心、开放性、评估者盲法、4期随机对照试验，通过计算机生成的区组随机化，比较了缩短间隔计划与标准计划。缩短间隔组（第1组）在8周和12周龄接种4CMenB，在16周龄接种13价肺炎球菌结合疫苗；标准计划组（第2组）在8周和16周龄接种4CMenB，在12周龄接种PCV13。两组的4CMenB和PCV13加强针均在1岁时接种。研究在英国六家医院招募了足月、未接种过疫苗、免疫功能正常、无既往脑膜炎球菌疾病的婴儿。主要结局是比较完成初次免疫4周后，针对三种MenB参考菌株（44/76-SL: fHbp, 5/99: NadA, 和 NZ98/254: PorA）的人血清杀菌抗体几何平均滴度、几何平均比以及达到保护性阈值（滴度≥4）的婴儿比例。次要结局包括比较加强前、加强后的免疫原性，以及通过日记评估的反应原性。安全性通过不良事件监测进行评估。本研究已在国际标准随机对照试验号注册中心注册。 发现：在2021年8月25日至2022年11月22日的招募期内，221名婴儿被随机分配（第1组113名，第2组108名）。完成初次4CMenB免疫4周后，两组婴儿达到保护性hSBA滴度的比例无显著差异。然而，第1组的hSBA GMTs显著低于第2组。加强前hSBA GMTs无显著组间差异，而加强后第1组的hSBA GMTs高于第2组。对于血清型特异性肺炎球菌应答，在16周龄接种PCV13的婴儿，加强前有10种血清型的IgG几何平均浓度显著高于在12周龄接种PCV13的婴儿，且四种血清型达到保护性抗体阈值的比例显著更高。加强后，12种血清型中的11种几何平均浓度相似，所有12种血清型达到保护性阈值的比例无差异。最常见的反应是易激惹、持续哭闹和不活跃。合并12周和16周龄的反应原性数据显示，缩短间隔计划的易激惹和哭闹发生率显著低于标准计划。 解读：缩短间隔的4CMenB计划可能为婴儿提供更早的MenB疾病保护，并且其反应原性低于之前的标准计划。基于这些发现，英国儿童免疫计划已于2025年7月采纳了这些改变。正在进行中的国家监测将评估其实际影响。 资助：GSK。

研究背景与问题

脑膜炎奈瑟菌是全球范围内脑膜炎和败血症的主要病因，尤其在幼儿中具有较高的发病率和死亡率。在英国和欧洲，B群脑膜炎球菌是大多数侵袭性脑膜炎球菌疾病（IMD）的元凶，其发病率在出生后第一年最高。自2015年引入常规免疫计划以来，四组分脑膜炎球菌B疫苗有效降低了儿童期MenB疾病的负担，但同时也使婴儿MenB疾病的发病高峰年龄从常规疫苗接种前的5-6个月提前至约3月龄。这凸显了在婴儿高危期提供更早保护的必要性。同时，英国还实施了针对婴儿的简化1+1剂次PCV13计划，以减少接种次数。然而，为了实现每次访视仅接种两针的目标，并评估通过缩短4CMenB初次剂次间隔能否在不增加成本的前提下提供更早保护，从而进一步减少婴儿MenB病例，有必要开展相关研究。因此，研究人员设计并实施了此项随机对照试验，旨在评估缩短间隔的4CMenB初次免疫计划（配合PCV13剂次后移）的免疫原性、反应原性及安全性。

研究设计与主要方法

本研究是一项多中心、开放性、评估者盲法、4期随机对照试验，于2021年8月25日至2024年10月3日在英国英格兰的六家具有儿科研究经验的医院开展。研究招募了足月、免疫正常、计划进行初次免疫的婴儿，并通过区组随机化将其分为两组。第1组（缩短间隔组）在8周龄和12周龄接种4CMenB，在16周龄接种PCV13；第2组（标准计划组）在8周龄和16周龄接种4CMenB，在12周龄接种PCV13。两组的4CMenB和PCV13加强针均在1岁时接种。所有参与者同时按计划接种其他常规疫苗。研究通过采集血液样本，在完成初次免疫后4周、加强前（1岁）、加强后4周三个时间点，评估针对三种MenB抗原（fHbp、NadA、PorA）的人血清杀菌抗体滴度，以及针对PCV13中12种血清型（除6A外）的特异性IgG浓度。反应原性通过看护人在每次接种后7天内的日记卡记录进行评估。安全性则通过监测不良事件、严重不良事件和特别关注不良事件来评估。数据分析采用改良的意向治疗原则。此外，研究还结合了英格兰的国家监测数据，评估了计划调整对疾病发病率的潜在影响。

研究结果

免疫原性结果：

1. 1.
   血清杀菌抗体保护率：完成初次免疫4周后，两组婴儿针对三种MenB抗原达到保护性hSBA阈值（滴度≥4）的比例无统计学显著差异。其中，fHbp和NadA菌株的保护率在两组均超过90%，PorA菌株的保护率略低（第1组64%，第2组75%），但组间风险差异不显著。在1岁加强前，针对所有抗原的保护率均有所下降，但两组间仍无显著差异。加强免疫4周后，两组中绝大多数婴儿（93%至100%）对三种抗原均达到了保护性滴度，组间比例无显著差异。
2. 2.
   血清杀菌抗体几何平均滴度：完成初次免疫4周后，第1组针对三种MenB抗原的hSBA GMTs均显著低于第2组。在1岁加强前，两组的GMTs均下降且无显著差异。然而，在加强免疫4周后，第1组的hSBA GMTs在数值上均高于第2组，其中针对PorA抗原的GMTs显著更高。
3. 3.
   肺炎球菌抗体应答：在1岁加强前，与在12周龄接种PCV13的第2组相比，在16周龄接种PCV13的第1组，其针对10种血清型的特异性IgG几何平均浓度显著更高，且针对4种血清型（1、5、14、19F）达到保护性阈值（≥0.35 μg/mL）的婴儿比例也显著更高。加强免疫4周后，两组婴儿针对几乎所有测试血清型的IgG几何平均浓度及达到保护性阈值的比例均无显著差异，表明延迟接种PCV13并未损害最终的加强免疫应答。

反应原性与安全性结果：

研究期间最常见报告的全身性反应是易激惹、持续哭闹和不活跃。在合并分析12周龄和16周龄访视（即第1组接种第2剂4CMenB和第1剂PCV13，第2组接种PCV13和第2剂4CMenB）的反应原性数据时，发现第1组的易激惹和持续哭闹发生率显著低于第2组。安全性方面，两组报告的严重不良事件、特别关注不良事件和需医疗处理的不良事件均处于含4CMenB的婴儿免疫计划的预期范围内，且均与研究干预无关。无死亡病例。

国家监测数据分析：

对英格兰2020年9月至2024年8月监测数据的分析显示，在1岁以下婴儿发生的67例MenB侵袭性疾病病例中，估计有37%的病例（25例）若采用缩短间隔计划，有机会在发病前多接种至少一剂4CMenB，从而可能被预防。同时，对2022年7月至2025年6月侵袭性肺炎球菌疾病数据的分析表明，在2、3、4月龄的婴儿中，PCV13血清型病例数极低，提示将PCV13首剂从12周龄推迟至16周龄，额外风险非常低。

讨论与结论

本研究首次提供了4CMenB两剂初次免疫间隔缩短至4周的免疫原性数据。尽管缩短间隔组的婴儿在初次免疫后抗体滴度较低，但在达到保护性阈值方面与标准间隔组无差异，且加强免疫后能产生强劲的免疫应答，甚至针对某些抗原（如PorA）的应答更强。同时，将PCV13首剂推迟至16周龄接种，带来了更高的加强前抗体水平，且未损害加强后的最终免疫保护。重要的是，缩短间隔计划反应原性更低，这可能提高家长和看护人的接受度。基于国家监测数据的分析进一步支持了该计划在更早阶段提供保护、并可能预防更多MenB病例的潜力，且延迟PCV13接种的风险极小。

研究结论翻译：一项缩短间隔的4CMenB接种计划可能为婴儿提供更早的脑膜炎球菌B疾病保护，并且其反应原性低于先前的标准计划。基于这些发现，英国儿童免疫计划已于2025年7月采纳了这些改变。正在进行中的国家监测将评估其实际影响。