Science：唐氏综合症患者早在出生时就出现神经退行性病变的迹象

　　

唐氏综合症由一条额外的21号染色体（21三体）引起，会导致智力障碍，其特征是运动、认知和语言发育的迟缓。导致这些神经发育障碍的分子机制仍不大清楚。

近日，威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现，唐氏综合征患者的神经退行性病变迹象可能早在出生时就已显现，而这正是大脑发育的关键时期。这项研究成果于4月23日发表在《Science》杂志上。

研究人员构建了唐氏综合征神经病理学的分子图谱，重点揭示了神经发育与神经退行性病变的通路交汇，有望为唐氏综合症相关神经炎症的靶向治疗提供信息。

超过90%的唐氏综合征患者在成年后会发展为阿尔茨海默病，但研究表明，在出现痴呆症状的许多年前，他们的大脑就已经开始经历神经炎症和神经退行性病变。

这项新研究发现，这一过程最早可追溯到0至3岁，并涉及广泛的基因失调。神经炎症是指大脑中免疫反应的激活。慢性炎症会导致神经元死亡或退化，是神经退行性疾病的标志性特征。

通讯作者、威斯康星大学麦迪逊分校的助理教授André Sousa表示：“这些神经炎症过程在20岁出头的时候就能观察到，但我们的研究表明，在出生时就已经出现了非常明显的神经炎症和神经退行性病变的迹象，此时大脑正在发育。”

Sousa及其同事致力于研究唐氏综合征早期大脑发育过程中受损的分子机制。生命的最初几年是神经发育的关键时期，脑细胞成熟和突触形成等过程在这一阶段达到高峰。“如果我们能够鉴定出这一时期受损的过程，最终有望为疾病治疗打开大门，” Sousa说道。

这项研究的重点是背外侧前额叶皮层中的细胞，该区域参与认知和工作记忆。通过单细胞核RNA和ATAC测序，研究人员发现基因表达的变化不仅限于21号染色体上的基因。

“通常，当我们想到唐氏综合征时，我们会关注21号染色体上的基因，因为这条染色体是三倍体，”第一作者Ryan Risgaard说道。但他们也发现，一些不在21号染色体上的基因也存在异常。

“根源在于21号染色体，但下游确实会影响到其他多条染色体，我们需要对此进行深入研究，” Sousa解释说。

后续的深入研究表明，唐氏综合征的一些失调基因与代谢、炎症、细胞死亡和衰老有关。具体来说，这些基因的活跃程度似乎高于正常水平。“我认为这里存在一个由神经炎症、代谢紊乱和细胞凋亡构成的恶性循环，三者共同作用造成了不良后果，” Sousa说。

另一方面，研究人员还发现，与对照组相比，唐氏综合征患者体内一些对细胞成熟和通讯至关重要的基因表达水平较低。

在确定了基因失调的模式后，他们进一步鉴定了神经发育过程中受影响的具体细胞类型。其中最值得注意的是神经胶质细胞。三种类型的胶质细胞（少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞）均表现出促炎模式，包括它们之间的相互作用，进而形成神经炎症的恶性循环。

“在这个时间点，神经炎症非常麻烦，” Risgaard说。许多神经元之间的连接在出生后的早期阶段形成。他解释说，炎症会影响这些突触的形成和修剪。“当然，慢性神经炎症会导致各种神经退行性病变在早期出现，” Sousa补充说。

“我们尚不清楚最初的信号是来自小胶质细胞、星形胶质细胞还是神经元，”Sousa说。“最初是什么触发了这一过程？我们还需要继续研究。”他认为，这种信号很可能在子宫内就已经出现。

这项研究提供了一份唐氏综合症大脑中基因表达和染色质可及性的详细分子图谱，为开发神经发育和退行性病变两个方面的靶向治疗措施奠定了基础。

“我们真心希望，我们的研究能够成为唐氏综合征领域其他重要研究的起点，” Risgaard说。