营养与健康所王兰研究组合作解析RBPMS蛋白促进急性髓系白血病发展的分子机制及靶向策略

　　

5月6日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组与上海交通大学附属瑞金医院合作，在Science Translational Medicine期刊在线发表题为“Targeting RBPMS selectively eliminates FOXO1-mediated stem cell signatures in mouse models of acute myeloid leukemia”的研究论文。该研究从RNA表观调控和代谢异常重编程等层面，系统揭示了RNA结合蛋白RBPMS驱动急性髓系白血病（AML）进程的关键分子机制，并提出了靶向RBPMS-FOXO1信号轴的小分子抑制剂治疗策略。

急性髓系白血病是恶性程度最高的白血病类型之一，以未分化髓系祖细胞的克隆性扩增为特征。临床治疗仍以化疗为主，缺乏有效的靶向治疗策略，导致患者五年生存率仅为30%，亟需深入揭示其发病机制并开发新型治疗策略。

为了鉴定AML中潜在的治疗靶点，研究人员通过分析临床数据库及患者样本，发现RNA结合蛋白RBPMS 在AML中显著高表达，且其高表达与患者预后差密切相关。功能上，RBPMS能够维持白血病干细胞的自我更新，促进AML的进程。而Rbpms敲除对正常造血干细胞自我更新、多系分化及长期造血重建能力影响较小。这些结果表明，RBPMS是一个兼具有效性及安全性的理想治疗靶点。

机制研究表明，RBPMS通过其RRM结构域识别并结合FOXO1 mRNA上的特定基序，同时招募m?A阅读蛋白IGF2BP3，以m?A依赖的方式增强FOXO1 mRNA的稳定性和翻译效率，进而上调FOXO1蛋白水平。此外，RBPMS可促进FOXO1对糖酵解关键基因ENO1和ALDOC2的转录激活，从而增强AML细胞的糖酵解水平。基于RBPMS RRM结构域的结构特征，团队设计并筛选出一种针对RBPMS的小分子抑制剂。研究人员使用AML病人原代细胞及AML病人来源的PDX模型，验证了RBPMS抑制剂具有对AML的治疗效果，这对AML的临床治疗具有重要的指导意义和转化前景。

综上，该研究揭示了RBPMS驱动急性髓系白血病进展的分子机制，建立了AML中RNA表观调控与代谢重编程之间的调控关系，并为AML的精准治疗提供了潜在的新策略。

中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生刘平，中国科学院上海药物研究所研究员张素林，中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生陈冰怡、博士后常彬河、博士毕业生蒋奕伦及李西亚为该论文共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究员、上海交通大学附属瑞金医院孙晓建研究员为通讯作者。该工作得到了陈赛娟院士、陈竺院士的指导，以及中国科学院上海药物研究所郑明月研究员的大力支持。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委等项目的支持。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv8951

图：RBPMS?调控急性髓系白血病发生发展的分子机制与靶向策略

推送单元：王兰研究组、科技规划与任务处