分支链氨基酸代谢异常会通过诱导小鼠肌纤维母细胞的凋亡抵抗机制，进而促进肺纤维化的发展

《Cell Communication and Signaling》：Defective branched-chain amino acid catabolism promotes pulmonary fibrosis by inducing apoptosis resistance of myofibroblasts in mice

　　

摘要

背景

肺纤维化（PF）是一种危及生命的疾病，其特征是进行性呼吸困难以及肺功能逐渐恶化。支链氨基酸（BCAA）是一组必需氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。BCAA可以转化为中间产物——支链α-酮酸（BCKA），这些物质在支链α-酮酸脱氢酶复合体（BCKDH）的作用下会发生不可逆的脱羧和脱氢反应。尽管有证据表明BCAA代谢缺陷与肿瘤和心力衰竭有关，但BCAA代谢调节在PF中的作用仍很大程度上尚未明确。

方法

我们使用博来霉素（BLM）诱导了小鼠的PF模型。首先，我们评估了PF小鼠肺部BCAA代谢的变化。随后，通过外源性BCAA补充、BCKDK抑制剂BT2或腺病毒介导的PP2Cm（Ad-PP2Cm）过表达来调节BCAA代谢。我们通过组织病理学、生物化学和分子生物学评估，研究了BCAA代谢缺陷是否通过mTORC1/p70S6K/BAD途径诱导肌成纤维细胞凋亡抵抗，从而促进肺纤维化的进展。

结果

我们发现，在BLM诱导的PF小鼠肺部，BCAA代谢酶的表达和活性受到抑制，同时BCAA和BCKA在肺部积累。补充BCAA会促进PF的发展。相反，通过抑制BCKDK或过表达PP2Cm以激活BCKDH来增强BCAA代谢可以抑制小鼠的PF进展。从机制上讲，BCAA代谢缺陷通过赋予肌成纤维细胞抗凋亡能力而促进了其积累。此外，mTORC1/p70S6K/BAD被确定为BCAA代谢缺陷诱导的肌成纤维细胞凋亡抵抗的关键上游调控因子。

结论

我们的研究揭示，BCAA代谢缺陷通过诱导肌成纤维细胞凋亡抵抗显著促进了PF的进展。因此，针对这一途径可能是一种有前景的PF治疗策略。

背景

肺纤维化（PF）是一种危及生命的疾病，其特征是进行性呼吸困难以及肺功能逐渐恶化。支链氨基酸（BCAA）是一组必需氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。BCAA可以转化为中间产物——支链α-酮酸（BCKA），这些物质在支链α-酮酸脱氢酶复合体（BCKDH）的作用下会发生不可逆的脱羧和脱氢反应。尽管有证据表明BCAA代谢缺陷与肿瘤和心力衰竭有关，但BCAA代谢调节在PF中的作用仍很大程度上尚未明确。

方法

我们使用博来霉素（BLM）诱导了小鼠的PF模型。首先，我们评估了PF小鼠肺部BCAA代谢的变化。随后，通过外源性BCAA补充、BCKDK抑制剂BT2或腺病毒介导的PP2Cm（Ad-PP2Cm）过表达来调节BCAA代谢。我们通过组织病理学、生物化学和分子生物学评估，研究了BCAA代谢缺陷是否通过mTORC1/p70S6K/BAD途径诱导肌成纤维细胞凋亡抵抗，从而促进肺纤维化的进展。

结果

我们发现，在BLM诱导的PF小鼠肺部，BCAA代谢酶的表达和活性受到抑制，同时BCAA和BCKA在肺部积累。补充BCAA会促进PF的发展。相反，通过抑制BCKDK或过表达PP2Cm以激活BCKDH可以抑制小鼠的PF进展。从机制上讲，BCAA代谢缺陷通过赋予肌成纤维细胞抗凋亡能力而促进了其积累。此外，mTORC1/p70S6K/BAD被确定为BCAA代谢缺陷诱导的肌成纤维细胞凋亡抵抗的关键上游调控因子。

结论

我们的研究揭示，BCAA代谢缺陷通过诱导肌成纤维细胞凋亡抵抗显著促进了PF的进展。因此，针对这一途径可能是一种有前景的PF治疗策略。