综述：关于传统中药中的多酚成分在抑制结直肠癌转移方面的机制研究

《Natural Products and Bioprospecting》：Mechanistic insights into polyphenolic constituents from traditional Chinese medicines in inhibiting colorectal cancer metastasis

　　**摘要**
结直肠癌（CRC）是由遗传、环境和营养因素共同作用导致的第三大常见癌症类型，也是全球癌症相关死亡的第二大原因。在肿瘤转移过程中，癌细胞首先通过抑制自噬和凋亡来增强其增殖能力，随后通过促进血管生成（angiogenesis）提高从外部吸收营养的能力，从而进一步增强其迁移和侵袭性。这两个步骤都会增加肿瘤的转移程度。最终实现肿瘤转移的目标。通过诱导癌细胞的自噬和凋亡、阻断血管生成以及抑制肿瘤外的上皮-间充质转化（EMT），可以减少癌症的侵袭和迁移，从而达到抑制肿瘤转移的目的。中医具有多靶点、副作用小和疗效好的特点。近年来，关于中药中多酚类化合物抗癌作用的研究取得了显著进展。本综述探讨了过去十年中药中多酚类化合物在抑制CRC转移方面的研究成果，总结了其研究发展方向，并对未来进行了展望。

**图解摘要**
结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症，由遗传、环境和营养因素引发，是全球癌症相关死亡的第二大原因。在肿瘤转移过程中，癌细胞首先通过抑制自噬和凋亡增强增殖能力，然后通过促进血管生成提高从外部吸收营养的能力，这两种机制都会增加肿瘤的迁移和侵袭性。最终实现肿瘤转移的目标。通过诱导癌细胞的自噬和凋亡、阻断血管生成以及抑制肿瘤外的上皮-间充质转化（EMT），可以减少癌症的侵袭和迁移，从而实现抑制肿瘤转移的目的。中医具有多靶点、副作用小和疗效好的特点。近年来，关于中药中多酚类化合物抗癌作用的研究取得了显著进展。本综述探讨了过去十年中药中多酚类化合物在抑制CRC转移方面的研究成果，总结了其研究发展方向，并对未来进行了展望。

**引言**
CRC是一种非常危险的恶性肿瘤，可扩散到肝脏、肺部、卵巢及其他胃肠道系统部位[1]。根据GLOBOCAN 2022年的数据，全球每年新增癌症病例约1990万例，癌症相关死亡病例约970万例，其中CRC占新增病例的114万例（5.7%）和死亡病例的54万例（5.5%）。这些数据表明癌症诊断数量预计将大幅增加，到2050年全球CRC发病率可能增加四倍。随着外科及相关学科的进步，越来越多有效的抗癌药物问世，患者的总体生存率有所提高[2]，但5年相对生存率仍仅为65%[3]。转移性患者的生存情况更糟，其5年生存率低于20%[4]，90%的癌症死亡归因于转移[5, 6]。癌症转移是指恶性肿瘤细胞离开原发灶，穿过血管进入宿主的血液循环和淋巴系统，或直接通过体腔扩散到远处部位并继续增殖生长，最终形成与原发灶相同类型的肿瘤[7]。肿瘤转移是恶性肿瘤发展的重要标志[8]。抑制肿瘤转移可以阻止癌细胞向身体其他部位转移，从而延缓病情恶化[9]。在肿瘤转移过程中，癌细胞会抑制自噬和凋亡，从而增强其分裂和增殖能力。自噬是指细胞质蛋白或细胞器被包裹成囊泡，与溶酶体结合形成自噬溶酶体并降解其内容物的过程；适度的自噬可促进细胞生长，但过度自噬会杀死细胞。凋亡是细胞的程序性死亡；如果细胞出现衰老或异常，会启动自我毁灭过程自然死亡。癌细胞的调控机制发生突变，导致凋亡无法正常发生。癌细胞通过血管生成积累营养，并经历上皮-间充质转化（EMT）。血管生成为癌细胞提供充足营养，加速其生长。肿瘤周围的血管壁比普通血管壁更脆弱，使癌细胞能够穿透血管壁进入血液并发生转移[10]（图1）。Parolkman发现实体瘤生长总是伴随着新血管生成，并认为肿瘤血管生成对肿瘤进展至关重要[11, 12]。肿瘤血管在形态和功能上不同于正常血管[12]；癌细胞高表达促血管生成因子，向血管网络释放营养和氧气[13]（图2）。EMT是指癌细胞从上皮细胞转变为间充质细胞的过程，使癌细胞失去细胞间黏附性和极性，获得间充质特性（如移动能力、侵袭性和抗凋亡性）。EMT改变了细胞的类型，增强了其对基质的降解能力，减弱了细胞间的结合力，从而使转化后的癌细胞具有更强的转移和侵袭能力，并更可能在血液中存活，这与其耐药性有关。EMT使癌细胞脱离原发灶或转移灶形成新的转移灶，因此被认为是癌细胞进入血液循环的重要途径[14, 15]。线粒体在肿瘤转移过程中也起重要作用，参与许多细胞生物学过程，为细胞增殖提供能量，调节细胞代谢，控制活性氧（ROS）的产生，并通过线粒体凋亡影响癌细胞死亡[17]。肿瘤微环境（TME）是由癌细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）、免疫/炎症细胞（如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、T细胞、自然杀伤（NK）细胞、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、脂肪细胞、神经元、内皮细胞以及它们分泌的因子和胞外基质（ECM）组成的异质性集合体[18]。一系列细胞因子、趋化因子、生长因子、外泌体等信号分子在TME中相互作用，形成网络，使肿瘤能够在压力增加的情况下维持生存，导致癌症转移、免疫抑制、异常血管生成和耐药性[19, 20, 21, 22, 23]。CAFs是TME的关键组成部分，具有多种功能，包括基质沉积和重塑、与癌细胞的信号相互作用以及与浸润免疫细胞的相互作用[24]。CAFs通过分泌促进细胞增殖的因子、逃避细胞死亡和招募免疫细胞，在CRC中起到促肿瘤作用，成为潜在的治疗靶点。因此，有效抑制肿瘤转移需诱导癌细胞自噬和凋亡，从而抑制其增殖、迁移和侵袭能力。此外，靶向肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞EMT也是关键策略。调节肿瘤细胞线粒体和TME的功能也能抑制肿瘤转移[10]（图1）。

**图1**
癌细胞通过血管转移的示意图。CRC细胞与巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞协同侵入原发肿瘤部位，肿瘤分泌的因子通过整合素与不活跃的血小板结合，使CRC细胞进入血液循环并在远处部位形成转移灶（来源：https://www.figdraw.com，ID：WRIIRbdd76）。

**图2**
CRC肿瘤微环境中血管生成的过程和原理示意图。CRC细胞群调节PHDs和elF4E1等基因的表达，进而影响生长因子、细胞因子和ECM蛋白酶的产生，这些因素生成血管生成素2、bFGF、PDGF和VEGF，促进肿瘤微环境中新血管的形成（来源：https://www.figdraw.com，ID：WWOSS37778）。

随着对癌症机制理解的深入，已建立了多种治疗结肠癌的方法，包括化疗、放疗、手术、基因治疗和免疫治疗。然而，化疗和放疗常伴有严重的不良反应。虽然手术能显著延长患者生存期，但可能严重影响术后生活质量。在临床实践中，基因治疗和免疫治疗尚未得到广泛应用。中医可作为化疗和放疗的辅助手段，缓解严重不良反应，提高生活质量，并可能增强治疗效果[25, 26]。一些经过临床测试的天然抗癌生物活性物质，如长春碱、长春新碱、鬼臼毒素、紫杉醇和喜树碱，也被用作辅助治疗手段[27]。某些植物代谢产物（如黄酮类、多酚类、萜类、皂苷、醌类和生物碱）通过诱导凋亡和细胞周期阻滞、调节肿瘤抑制微RNA、抑制致癌基因和抗凋亡因子，显示出对CRC细胞的强化学保护作用[28]。本综述重点探讨了中药中多酚类化合物在抑制结肠癌转移方面的最新进展（图3）。

**图3**
中药中的多酚类活性化合物抑制结肠癌转移和侵袭的示意图。这些多酚类化合物具有抗血管生成作用，促进CRC细胞自噬和凋亡，抑制其迁移和侵袭（来源：https://www.figdraw.com，ID：WYATSdee87）。

**文章选择流程**
从PubMed和中国国家知识基础设施（CNKI）使用关键词“传统中医”、“结直肠癌”和“转移”检索了734篇论文，主要选择过去十年发表的文章，也包含了一些较早的参考文献。根据研究相关性、语言（英语和中文）和全文可获得性进行筛选，最终选出了203篇论文（图4）。本文旨在阐明中药中多酚类化合物在调节CRC转移中的作用和机制，以促进其在临床应用中的效果。

**多酚类活性物质在CRC转移中的作用机制**
CRC细胞可通过淋巴系统和血液循环转移到其他组织和器官。最常见的转移部位包括肝脏、肺部和胃部，其中以肝脏为转移目标的占比为30–60%，转移后的5年生存率仅为20%[29, 30]。研究表明，中医可通过多种机制抑制CRC转移。这篇综述总结了中医疗法（TCM）中报道的有效机制，如抑制上皮间质转化（EMT）、抑制血管生成、促进细胞凋亡、诱导自噬、抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等功能，以及调节肿瘤细胞线粒体的功能。相关内容见表1和图5、图6。

**表1** 多酚类化合物的植物来源、主要作用机制、分子靶点及实验模型

**图5** 该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。

**图6** 该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。

多酚的化学结构（使用ChemDraw23绘制）。

**图6** 该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。

网络图展示了多酚类化合物与其靶点、信号通路及作用机制之间的关系。在图中，V形符号代表多酚类化合物，方形节点表示作用靶点，菱形节点表示信号通路，圆形节点表示抑制结肠癌（CRC）的作用机制（使用Cytoscape2.1绘制）。

### 多酚类化合物抑制结肠癌细胞上皮间质转化（EMT）的作用

EMT是结肠癌进展和转移的关键生物学过程。在EMT过程中，上皮细胞失去极性和细胞间黏附能力，主要是由于E-钙黏蛋白表达下调以及细胞间连接结构破坏。同时，间充质标志物（如N-钙黏蛋白和波形蛋白）上调，细胞骨架重新排列形成伪足，增强细胞迁移能力。此外，癌细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质（ECM），促进细胞迁移和侵袭[31]。EMT的调控涉及多种信号通路和转录因子。关键转录因子包括：

- **Snail家族（如Snail1、Snail2）**：这些因子抑制E-钙黏蛋白表达。
- **ZEB家族（如ZEB1、ZEB2）**：它们抑制上皮基因表达，同时促进间充质基因表达。
- **Twist家族（如Twist1、Twist2）**：这些因子驱动间充质表型。

**参与EMT的主要信号通路包括：**
- **TGF-β通路**：TGF-β是EMT的主要诱导因子，通过Smad依赖性和非Smad依赖性机制激活该过程。
- **Wnt/β-连环蛋白通路**：β-连环蛋白在细胞核中的积累使其与TCF/LEF转录因子相互作用，促进EMT相关基因表达。
- **Notch通路**：Notch信号通过下游效应因子（如Hes1和Hey1）促进EMT。
- **PI3K/AKT通路**：该通路通过抑制GSK-3β稳定Snail和Twist转录因子。

### 多酚类化合物在抑制EMT中的作用

多酚类化合物通过多种机制抑制EMT。例如：
- **阻断EMT相关基因表达**：多酚类化合物可以抑制EMT相关基因（如Snail、ZEB1、ZEB2、Twist等）的表达，从而阻止EMT进程。
- **干扰细胞信号通路**：多酚类化合物可以干扰TGF-β、Wnt/β-连环蛋白、Notch等信号通路，阻断EMT相关信号的产生。
- **调节细胞骨架**：多酚类化合物可以改变细胞骨架结构，影响细胞迁移和侵袭能力。
- **抑制细胞外基质降解**：多酚类化合物可以抑制MMPs的活性，减缓细胞外基质的降解，从而抑制细胞迁移和侵袭。

### 中医疗法中用于抑制EMT的化合物

- **丹参素（Danshensu）**：从中药丹参中提取的多酚类化合物，通过双重调控机制抑制CRC转移和耐药性。丹参素抑制TGF-β/Smad信号通路激活，抑制肿瘤微环境中的血小板活性和分泌因子释放，从而抑制EMT进程。
- **姜黄素（Curcumin）**：从姜黄根茎中提取的多酚类化合物，通过多种机制抑制CRC中的EMT和转移。
- **芹菜素（Apigenin）**：从黄芩等植物中提取的天然多酚类化合物，通过调节NF-κB/Snail信号通路抑制EMT进程。
- **羟基白藜芦醇（Oxyresveratrol）**：从中药越橘中提取的化合物，具有类似的抗EMT活性。
- **吉诺素（Genistein）**：从决明花和黄芪等中药中提取的天然多酚类化合物，通过多种机制抑制EMT进程。

### 中医疗法在CRC治疗中的潜在应用

抑制EMT是中医疗法治疗CRC的重要靶点。开发直接针对EMT的药物具有挑战性，因为涉及的通路具有高度可塑性和异质性。然而，潜在的治疗策略包括：
- **联合使用**：将EMT抑制剂与传统化疗剂结合使用，以克服mCRC的耐药性。
- **辅助治疗**：在肿瘤切除后使用EMT抑制剂，减少复发风险。

### 外部基质在EMT中的作用

肿瘤细胞中MMPs表达的上调会削弱细胞间黏附力，促进CRC中的EMT进程。维罗内普丁（Vitronectin）通过激活FAK、JNK、PI3K/Akt/β-连环蛋白、MEK和Erk等通路促进EMT进展。

### 结论

多酚类化合物在抑制结肠癌上皮间质转化（EMT）方面展现出广泛的潜力，通过多种机制抑制EMT相关过程，为CRC的治疗提供了新的策略。未来需要进一步研究，以明确不同多酚类化合物的作用机制及其在临床中的应用前景。我们现在讨论了两种合理的解释：i) 细胞系特异性的反应，其中SW480（原发肿瘤）和CT26（小鼠）对单宁酸更敏感，而SW620（转移性病变）表现出较低的敏感性以及更明显的间充质表型；ii) 间质转化（EMT）的动态性质，治疗和测量的时间可能会影响标记物的表达，导致根据检查的EMT阶段而产生不同的结果。Isovitexin（芹菜素-6-C-葡萄糖苷）是一种天然黄酮类化合物，存在于多种药用植物中，包括葫芦科水果、土蒺藜和竹叶中[72]，通过调节EMT显示出抗转移作用。Zhu等人揭示了Isovitexin通过上调上皮标记物E-钙粘蛋白和ZO-1的表达来抑制EMT并负调节CRC转移[73]。

2.2 诱导细胞凋亡
CRC细胞中凋亡的调节涉及关键基因、信号通路和转录后调节因子的相互依赖的异常。CRC发病机制的核心是肿瘤抑制基因的失活，例如TP53（其突变会损害促凋亡功能，从而促进肿瘤进展[74]和APC（其截短突变会导致Wnt/β-连环蛋白通路的持续激活，从而抑制凋亡[75]）。失调的信号级联进一步增强了凋亡耐受性：Wnt/β-连环蛋白信号通路因APC突变而激活，增强了存活能力并下调了凋亡效应因子[76]；PI3K/AKT/mTOR通路的激活通常由于PI3K突变或AKT过表达，通过磷酸化介导的失活抑制了促凋亡分子（例如Bad、Bax）[77]；MAPK/ERK信号通路由致癌KRAS突变触发，促进了增殖同时拮抗凋亡[78]。凋亡逃避还通过Bcl-2家族蛋白的失衡来实现，其中升高的抗凋亡Bcl-2/Bcl-xL抑制了促凋亡的Bax/Bak，损害了线粒体细胞色素c的释放[79]。此外，外在凋亡通路也通过Fas/FasL诱饵受体的上调或TRAIL受体的沉默而受损，使得肿瘤能够逃避免疫系统的攻击[80]。从表观遗传学角度来看，microRNAs对凋亡敏感性有关键调节作用：miR-34a由p53转录调控，靶向BCL2和SIRT1以恢复凋亡[81]，而miR-21通过抑制PTEN并激活PI3K/AKT信号通路来维持细胞存活[82]。总的来说，这些分子扰动建立了一个强大的抗凋亡网络，这是CRC侵袭性的基础（图8）。

图8
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外在因素对癌细胞凋亡的影响。IL-3调节PI3K/AKT通路，IL-5调节NF-κB通路，TNFα调节CASPASE家族的表达，作用于p53通路以促进CRC细胞的凋亡。创建于https://www.figdraw.com。DI: OIOAIf95a6

2.2.1 多酚通过JNK和MAPK通路诱导细胞凋亡
除了通过抑制EMT过程来抑制CRC转移外，姜黄素还通过诱导癌细胞凋亡来展示抗转移作用[83,84,85]。Khaket等人揭示了姜黄素通过JNK激活介导的通路在CRC细胞中诱导凋亡[86]。
咖啡酸苯乙酯（CAPE）是蜂胶提取物中的主要生物活性成分，已被证明具有抗菌、抗氧化、抗炎和细胞毒性特性[87]。Yahya等人阐明，在HT-29细胞中，CAPE通过失活MEK信号通路中的关键分子（特别是p38 MAPK、ERK和JNK）来诱导凋亡。这种机制导致细胞周期停留在G2/M期，并抑制CRC细胞的转移调控[88]。
Kee等人揭示了槲皮素通过调节ERK、JNK和p38 MAPK信号通路来激活CT-26细胞中的内在凋亡通路。此外，它通过抑制MMP-2/9和调节EMT相关生物标志物（E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、β-连环蛋白和Snail）来抑制体外迁移和侵袭能力[89]。

2.2.2 多酚通过NF-κB通路诱导细胞凋亡
黄芩素是从黄芩干燥根中提取的一种生物活性黄酮类化合物，具有多种药理特性，包括抗癌、抗氧化、抗菌和抗肿瘤作用，在动物模型和人类应用中均显示出了良好的安全性[90,91,92]。Song等人证明黄芩素通过抑制TLR4/NF-κB信号通路的激活来抑制CRC细胞的迁移和侵袭[93]。
此外，Zhao等人在HT-29细胞中证明白藜芦醇通过下调与焦亡相关的标志物（NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-18、IL-1β）和炎症细胞因子（TNF-α、IL-6）来减弱LPS/ATP诱导的焦亡——一种促炎形式的程序性细胞死亡。这种抑制是通过抑制NF-κB通路实现的，进一步强调了白藜芦醇在抑制炎症驱动的CRC转移中的作用[94]。
木犀草素A是从甘草根（Glycyrrhiza uralensis Fisch）中分离出的一种新型黄酮类化合物，通过抑制PD-L1表达并阻断Ras/Raf/MEK通路来显示出抗肿瘤效果，从而抑制CRC增殖并促进肿瘤细胞死亡[95, 96]。

2.2.3 多酚通过PI3K/Akt通路诱导细胞凋亡
表没食子儿茶素-3-没食子酸盐（EGCG）是一种从传统中药中提取的天然多酚类化合物，包括山楂属植物和欧亚鼠李，通过抑制增殖和诱导细胞死亡来调节癌症转移活性[97]。Ding等人证明EGCG通过下调PI3K、磷酸化的Akt（p-Akt）、Smo和胶质瘤相关癌基因同源物1（Gli-1）的蛋白表达水平来调节Sonic Hedgehog（Shh）通路和PI3K/Akt信号通路[98]。
Zeng等人进一步提供了机制上的见解，他们在HCT116细胞中显示白藜芦醇通过上调BMP7和部分抑制PTEN磷酸化来失活PI3K/Akt信号通路[99]。

2.2.4 多酚通过TGF-β/Smad通路诱导细胞凋亡
鞣花酸（EA）是一种从多种植物中提取的多酚类化合物，包括芍药、Rubus idaeus、Terminalia chebula、Juglans regia、Commiphora myrrha、Eriobotrya japonica和Phyllanthus emblica[100]。Zhao等人证明它在HCT-116细胞中诱导G0/G1期细胞周期停滞。这种效应是通过调节TGF-β1/Smad3信号通路实现的，导致周期依赖性激酶抑制剂CDKN2B的上调，随后抑制CRC转移[101]。
Yang等人提供了全面的机制证据，证明黄芩素：通过提高切割的Caspase-8、-9、-3和PARP-1的水平来诱导依赖Caspase的凋亡；通过抑制cyclin D1、E1、B1和p-Akt（Ser473）来触发细胞周期停滞；并在CRC模型中减弱转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的细胞迁移[102]。

2.2.5 多酚通过p53通路诱导细胞凋亡
原花青素是一种天然存在的多酚类生物黄酮，包括肉桂单宁B-1（CTB-1），这是一种在传统中药中选择性存在的三聚体原花青素[103]。Carrière等人证明，在HCT116和Colo 201细胞中，CTB-1治疗增强了WT p53的表达和Ser6/Ser9位点的磷酸化，随后诱导凋亡，同时抑制CRC细胞的转移和侵袭[104]。
Lu等人确定丹参素I通过抑制Aurora A-p53轴在CRC中发挥抗转移作用[105]。

2.2.6 多酚通过Wnt/β-连环蛋白通路诱导细胞凋亡
Chen等人证明EGCG通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路来抑制结肠癌（CRC）的转移，同时促进CRC细胞的凋亡[106]。这项研究仅在DLD-1和SW480细胞系中进行，其潜在机制需要通过体内模型进一步验证。

2.2.7 多酚通过其他信号通路诱导细胞凋亡
此外，Ge等人证明姜黄素靶向MACC1来抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化，从而促进癌细胞死亡并调节CRC转移[107]。值得注意的是，Liu等人阐明了姜黄素激活ROS/KEAP1/NRF2/miR-34a/b/c信号级联以抑制结肠癌转移的全面分子机制[108]。
Wubetu等人揭示EGCG显著下调细胞周期调节因子Nek2（Never in mitosis gene A-related kinase 2），在HT-116细胞中诱导G1/S期停滞，并显著增加了经历G1/S期转换的细胞比例[109]。
Mahmoud等人证明用白藜芦醇处理Caco-2细胞48小时后显著下调了多药耐药性（MDR）相关基因的表达，包括P-gp、MRP1、BCRP、细胞色素P3A4、谷胱甘肽转移酶（GST）和hPXR。这些发现阐明了白藜芦醇通过抑制ABC转运蛋白（MDR1、MRP1和BCRP）的外排功能及其表达，抑制代谢酶（GST和CYP3A4）及其调控基因（hPXR），并激活凋亡依赖性凋亡在MDR细胞中的双重机制[110]，使其成为调节CRC转移的强大植物化学物质。Li等人的补充体外研究表明，白藜芦醇直接与CRC细胞裂解液中的AKT1和AKT2结合，沉默AKT1/2再现了白藜芦醇的效果，通过抑制细胞增殖、增强凋亡和诱导G1期细胞周期停滞[111]。尽管白藜芦醇在体外和离体对结肠癌细胞增殖和生长有明显的抑制作用，但这些效果尚未在动物模型和人类中得到证实。需要进一步的研究和临床试验来充分阐明白藜芦醇对人类癌症的影响。
Cai等人通过体外研究进一步阐明，黄芩素通过上调miR-139-3p的表达来调节CRC转移，从而下调CDK16表达[112]。确定miR-139-3P-CDK16轴作为调节细胞存活和细胞周期的潜在途径表明其在介导乳腺癌发生中的重要作用。然而，需要进一步的实验来完全阐明黄芩素通过调节miR-139-3p/CDK16轴在体内抑制结肠癌进展的机制。
Tao等人发现黄芩素降低了CRC细胞中的c-Myc表达，随后下调了oncomiRs（miR-63至miR-70），并诱导凋亡介导的转移调节[113]。

2.3 阻断血管生成
血管生成为肿瘤细胞提供了足够的营养，加速肿瘤细胞的生长。围绕肿瘤的血管比普通血管壁更薄弱，这使得肿瘤细胞能够穿过血管壁进入血液并发生转移[10]。与其他观察到的实体瘤类似，CRC的发展、进展和转移严重依赖于血管生成[114, 115]。许多分子参与这一过程，如生长因子（VEGF和表皮生长因子[EGFs]）、成纤维细胞生长因子（FGF）-2、转化生长因子（TGF）-α和TGF-β、血管生成素（Angs）、血小板衍生生长因子（PDGF）、膜结合因子（整合素、ephrins、钙粘蛋白、基质金属蛋白酶[MMPs]和缺氧诱导因子1 [HIF-1] [116, 117]（图9）。

图9
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中药中的多酚化合物抑制肿瘤血管生成的机制图。中药中的多酚化合物通过抑制VEGF受体酪氨酸激酶来减少VEGF-A诱导的血管生成，而VEGF2通过PI3K、MEK1/2等通路发挥抗血管生成作用。创建于https://www.figdraw.com。DI: IITYW4000a

2.3.1 多酚通过PI3K/AKT/mTOR通路阻断血管生成
4′-Hydroxywogonin是一种来自Scutellaria barbata的主要天然多酚[118]，通过破坏PI3K/AKT通路来下调VEGF-A表达，从而降低CRC细胞的存活率和血管生成[119]。
Nobiletin是一种来自柑橘网的天然多酚，通过抑制mTORC1介导的Akt信号通路和血管生成来预防CRC转移和进展[120]。

3,3',4'-Trimethylellagic acid是一种来自Sanguisorba officinalis L.的单宁，通过上调Bax、催化Caspase-3、下调Bcl-2以及抑制VEGF/PI3K/AKT/mTOR通路来调节转移[121]。

2.3.2 多酚通过VEGF/HIF-1α通路阻断血管生成
蜂胶中的咖啡酸苯乙酯（CAPE）减少了MMP-2和-9的表达，抑制CT26细胞中的VEGF产生，并降低小鼠模型中的血浆VEGF水平，有效抑制结肠癌转移[122]。
Orientin是一种存在于Ocimum sanctum中的黄酮类化合物，通过调节HIF-1α和VEGF-A来表现出抗血管生成活性[123]。
Calebin A（CA）是一种来自Curcuma longa和Curcuma caesia根茎的多酚[124]，通过靶向HIF-1α和NF-κB来抑制血管生成和CRC转移[125]。

2.3.3 多酚通过其他通路阻断血管生成
Broussoflavonol F是一种从Macaranga属中分离出的冠黄酮类化合物，通过抑制HER2-RAS-MEK-ERK通路和阻断血管生成来抑制CRC转移[126]。
Scutellarin是一种来自Scutellaria altissima叶子的天然多酚类化合物，通过靶向ephrinB2来抑制人类CRC细胞的生长、转移和血管生成[127]。
姜黄素（一种来自姜的天然多酚类化合物）与(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸盐（EGCG，绿茶中最丰富的活性成分）结合[128, 129]，通过阻断JAK/STAT3/IL-8信号通路来增强生物利用度并发挥抗血管生成作用，从而抑制NEC向TECs的迁移[130]。

2.3.4 具有其他机制的多酚阻断血管生成
6-姜辣素是生姜中的主要生物活性化合物，在苯并[a]芘和硫酸葡聚糖诱导的CRC中表现出抗增殖、抗血管生成和抗炎作用[131]。
Galbanic acid（GBA）是一种从Ferula树脂中提取的倍半萜香豆素，有效抑制体内肿瘤生长和血管生成[132]。
鞣花酸（EA）是一种来自多种植物的多酚类化合物，通过调节差异表达的基因来调节CRC血管生成[133, 134]。
槲皮素降低了原发（Caco-2）和转移性（LoVo/LoVo/ADR）结肠癌细胞中的MMP-2/9表达和活性[135]。然而，建议进行进一步的体外实验和临床试验。并且显著抑制了经DLD-1 CRC细胞条件培养基处理的内皮细胞中COX-2介导的血管生成[136]。2.4 抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭2.4.1 靶向NF-κB通路的多酚在抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭中的作用表没食子儿茶素-3-没食子酸通过抑制ERK1/2和NF-κB通路，阻止了由PAR2-AP和因子VIIa诱导的SW620细胞的增殖和迁移[137]。黄芩素通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来抑制CRC细胞的迁移和侵袭[93]。黄芩素通过TLR4/NF-κB信号通路触发细胞凋亡，抑制迁移，并增强对抗结直肠癌的免疫力[93]。2.4.2 靶向PI3K/Akt通路的多酚在抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭中的作用阿皮苷是一种天然黄酮类化合物，通过NEDD9/Src/Akt级联作用抑制结直肠癌细胞的迁移、侵袭和转移[138]。羟基红花黄A是传统中药红花提取物中的主要活性成分，也是红花黄中含量最高、药理作用最强的水溶性成分[139]，通过激活PPARγ/PTEN/Akt信号通路，抑制HCT116 CRC细胞的增殖、迁移、侵袭和EMT（上皮间质转化）[140]。18 β-甘草酸可能通过抑制PI3K和STAT3信号通路有效抑制结直肠癌细胞的增殖、侵袭和迁移[141]。2.4.3 靶向其他信号通路的多酚在抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭中的作用(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸抑制人类CRC细胞中的Met信号通路、增殖和侵袭性[142]。槲皮素和槲皮素通过JNK信号通路诱导MET，有效抑制细胞迁移和侵袭[143]。木犀草素被发现在CRC细胞和组织中上调miR-384并下调PTN表达。miR-384的抑制和PTN的过度表达部分逆转了木犀草素诱导的HT-29细胞迁移和侵袭的抑制[144]。茵陈素通过IRF3介导的Hippo信号通路抑制EMT的发展和CC的致癌过程[145]。表没食子儿茶素没食子酸通过下调STAT3的表达，对结直肠癌SW480、SW620和LS411N细胞具有抗增殖和抗迁移作用[146]。2.4.4 其他机制的多酚在抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭中的作用白藜芦醇显著上调Sirt1表达，同时下调FAK（焦点粘附激酶）活性，并有效抑制焦点粘附的形成，从而调节CRC细胞的侵袭[147]。因此，白藜芦醇通过激活Tristetraprolin（一种富含AU的元素结合蛋白，可调节mRNA稳定性，在人类癌症中表达减少）来抑制结肠癌细胞的增殖和侵袭/转移[148]。迷迭香酸在LS 174-T细胞和动物模型中一致地抑制了基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和-9（MMP-9）的活性和表达，抑制CRC细胞的迁移、粘附和侵袭[149]。通过抑制COX-2的非炎性作用，迷迭香酸可以有效抑制结肠癌的转移[150]。从血浆中分离出的花青素及其代谢物在体外显著降低了结肠癌细胞（HT-29和caco-2）的迁移[151]。姜酮A（GA）通过促进铁死亡，在体外和体内显著抑制CRC细胞的增殖，因此发现GA直接与SLC7A11相互作用，通过诱导SLC7A11的泛素介导的降解来影响其稳定性，从而抑制SLC7A11蛋白水平并在CRC细胞中诱导铁死亡[152]（图10）。图10的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像示意图展示了中药中的多酚化合物如何抑制结肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭的分子机制。创建于https://www.figdraw.com。DI: TUSIYb4af4。2.5 调节肿瘤细胞线粒体的功能并控制ROS的生成活性氧（ROS）在各种癌症相关过程中起作用，包括细胞凋亡、自噬、坏死性凋亡、铁死亡和DNA损伤[143, 153, 154, 155, 156]。在结直肠癌的背景下，ROS在肠道病理学、靶向治疗和药物抗性中起着关键作用[157, 158]（图11）。图11的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像图11展示了CRC细胞转移中ROS调节的机制。创建于https://www.figdraw.com。DI: OIPSAb53ac2.5.1 诱导铁死亡的多酚在CRC模型中，姜黄素和二甲双胍联合治疗增加了ROS的生成，激活了NRF2/KEAP1通路。这条通路引发抗氧化反应以管理CRC细胞系中的氧化应激。值得注意的是，姜黄素和二甲双胍促进了脂质过氧化并下调了xCT水平，表明诱导了铁死亡。铁死亡已被证明可以激活自噬，有助于消除可能因氧化应激而受损的细胞。姜黄素和二甲双胍有效降低了CRC细胞的迁移能力[159]。埃米丁可以通过NCOA4介导的铁蛋白吞噬和NF-κb通路的失活在CRC细胞中诱导铁死亡[160]。然而，埃米丁在癌细胞中调节NF-κB通路的确切机制尚不清楚，需要进一步的研究来明确这一机制。埃里宁通过与人KRASG13D CRC细胞和小鼠模型中的KRAS驱动的癌症生长和转移相关。具体而言，埃里宁通过与KRASG13D相互作用并诱导依赖自噬的铁死亡来发挥其作用，从而抑制细胞增殖和转移表型[161]。这项研究为治疗转移性KRAS突变CRC提供了有希望的途径，并提供了埃里宁对KRASG13D CRC有益效果的证据。姜酮A（GA）是从姜（Zingiber officinale Roscoe）中提取的一种独特酚类成分，表现出广泛的生物活性，包括抑制乳腺癌细胞的增殖和衰老，以及抗炎和抗病毒作用[162, 163, 164]。GA通过在体内和体外促进铁死亡，显著抑制CRC细胞的增殖。从机制上讲，GA直接与SLC7A11相互作用，通过诱导SLC7A11的泛素介导的降解来影响其稳定性。这一过程抑制SLC7A11蛋白水平并在CRC细胞中诱导铁死亡[152]。2.5.2 靶向JNK通路的多酚在调节肿瘤细胞线粒体的功能和控制ROS生成中的作用Gambogenic酸通过激活ROS/IRE1α/JNK信号通路，在体外和体内诱导了Noxa介导的细胞凋亡[165]。这项研究表明ROS/JNK/Noxa轴有助于Gambogenic酸诱导的CRC细胞凋亡。Olongifolin C（OC）和guttiferone K（GUTK）是从云南 Garcinia yunnanensis Hu中提取的两种抗癌化合物，OC和GUTK的组合显著增加了caspase-3和PARP的切割，增强了细胞ROS的产生，并增加了HCT116细胞中的JNK蛋白磷酸化，具有诱导细胞凋亡的作用[166]。Echinatin是一种retrochalcone化合物，是甘草（Glycyrrhiza种类）的主要成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌和抗病毒等潜在药理活性，以及保护心脏和肝脏的作用[167, 168]。Echinatin通过诱导p-JNK和p-p38在CRC细胞中增加细胞周期停止和ROS介导的细胞凋亡[169]。为了证明抗癌效果，需要大量的Ech进行额外的体内实验。与其他药物相比，Ech的分离和纯化相当具有挑战性，大规模纯化Ech将使我们能够进一步验证其抗癌效果。2.5.3 靶向PI3K/AKT通路的多酚在调节肿瘤细胞线粒体的功能和控制ROS生成中的作用槲皮素通过抑制ROS和HIF-1α表达以及下调PI3K/AKT通路，抑制了缺氧条件下晚期转移性结肠癌LOVO细胞的侵袭和迁移[170]。总的来说，槲皮素可以弥补5-FU较弱的迁移抑制作用而不影响其效果。将5-Fu与槲皮素结合可能是抑制LOVO细胞侵袭和迁移的有效组合。但它们之间的协同机制需要进一步研究。Secoisolariciresinol二葡萄糖苷在CRC中的抗癌活性与通过ROS/P13K/AKT/BAK-mitochondrail凋亡途径诱导的GSDMD依赖的细胞凋亡有关[171]。2.5.4 其他机制的多酚在调节肿瘤细胞线粒体的功能和控制ROS生成中的作用槲皮素通过诱导ROS，在SW620癌细胞系中引起凋亡性细胞死亡，这是通过过量产生ROS来实现的，可能在抑制人类结直肠癌方面发挥作用，通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期停止和凋亡以及增强氧化应激[172]。槲皮素通过部分抑制COX-2，在HT29细胞中诱导凋亡[173]。然而，在HCT15细胞中观察到的77.4 mM槲皮素的细胞毒性可能归因于外部凋亡途径的激活。药理学研究表明，属于酚类生物碱的Avenanthramides具有抗炎、抗氧化和抗癌特性[174]。Avenanthramide A直接与致癌蛋白DDX3的ATP结合域结合，在DDX3高度表达的肿瘤细胞中选择性地杀死细胞[175]。肉桂酸是迷迭香（Rosmarinus officinalis L.）中的主要抗氧化化合物，通过干扰STAT3信号通路产生ROS，在HCT116细胞中诱导抗增殖和凋亡效应[176]。这些发现需要进一步研究，以了解肉桂酸作为结肠癌化学预防或化疗剂的潜力。表没食子儿茶素-3-没食子酸通过Nrf2抑制的线粒体ROS积累，减少了hemin诱导的增殖和结肠癌发生[177]。EGCG预处理没有影响Keap1的表达水平，后者被hemin处理降低了。先前的研究表明，氧化应激介导的GSK3β抑制和PKC激活对于Keap1独立的Nrf2信号激活至关重要。但需要进一步研究以确定hemin和EGCG调节的Nrf2信号通路的具体机制。Hemistepsin A（HA）是从Hemistepta lyrata Bunge中分离出的倍半萜内酯，已被用于治疗结肠疾病，如腹泻和肛瘘[178]。HA通过在体外和体内模型中抑制PDK1活性，从而促进从糖酵解到OXPHOS的代谢转变，进而诱导线粒体ROS介导的凋亡，从而抑制CRC细胞的生长[179]。尽管需要更多的药理学研究和临床证据，HsA显示出作为新型PDK1抑制剂治疗结肠癌的潜在候选物。Phloretin是一种已知的二氢查尔酮，其抗癌活性可以归因于其产生ROS、使MMP去极化、G2/M细胞周期停止和诱导凋亡的能力。ROS和p53信号通路介导p38磷酸化和caspase激活，在Kaempferol刺激的CRC中引起凋亡[181]。Salvianolic acid B是一种水溶性酚类化合物，从Salvia miltiorrhiza中提取，通过干扰STAT3信号通路产生ROS，在HCT-8/VCR细胞中诱导抗增殖和凋亡效应[182]。Sanggenon C在HT-29结肠癌细胞中诱导凋亡，这是由于ROS的增加和通过抑制iNOS和减少NO产生而激活了线粒体通路[171]。3 通过非经典信号通路抑制CRC转移3.1 靶向STAT3通路的多酚表没食子儿茶素-3-没食子酸通过调节STAT3/CXCL8通路，抑制中性粒细胞细胞外陷阱的形成，并抑制CRC细胞的迁移和侵袭[183]。Acertannin对AOM/DSS诱导的结肠肿瘤生长的5种抑制作用与IL-1β、MCP-1、IL-10和PD-1水平的降低有关，这是通过抑制肿瘤微环境中的STAT3磷酸化（STAT3的激活）来实现的[184]。3.2 靶向Nrf2/NF-κB通路的多酚Pterostilbene在介导抗肿瘤效应方面可能比白藜芦醇更有效，通过激活Nrf2信号通路及其靶基因（如HO-1和GR）以及抑制NF-κB信号调节的促炎通路来发挥作用[185, 186]。3.3 靶向其他信号通路的多酚姜黄素使用MACC1作为靶点抑制TAMs的M2极化，从而抑制结肠癌细胞的恶性行为，包括增殖和迁移/侵袭[187]。此外，姜黄素阻断了神经肽素刺激的IL-8基因诱导和蛋白质分泌，在低浓度下阻断了神经肽素刺激的CRC细胞迁移[188]。阿皮苷和FdUMP结合使用，通过耗尽抗氧化剂GSH和诱导ROS，破坏了氧化还原平衡，通过DNA损伤和能量不足实现了CRC细胞的增殖停止和凋亡[189]。白藜芦醇作为一种强效的天然抗氧化剂，通过显著抑制CRC细胞的粘附、迁移、侵袭、MMPs的分泌、VEGF和MMP-9基因表达，通过抑制HIF-1α蛋白的表达和稳定性，在缺氧和2,20-二吡啶处理的Lovo细胞中表现出广泛的抗转移作用[190]。迷迭香酸在结肠HT-29和乳腺MCF-7癌细胞中拮抗ERK1/2的激活[191, 192]。3.4 其他机制的多酚Litchi procyanidins通过增加CD8+ T细胞的数量和减少TME中的巨噬细胞数量，显著抑制结肠癌的增殖和转移[193]。在Patrinia villosa水提取物样本中鉴定并量化了五种化学化合物，即没食子酸、原儿茶酸、绿原酸、咖啡酸和异绿原酸A。通过调节TGF-β R1-smad2/3-E-cadherin和FAK-RhoA-cofilin通路，抑制CRC细胞的迁移和侵袭；调控与肿瘤微环境（TME）相关的免疫细胞和细胞因子；以及调节肠道微生物群[194]。解决转化医学中的问题——中药多酚的生物利用度、毒性和临床证据。中医（TCM），特别是其多酚成分，在治疗从癌症到肾纤维化等多种疾病方面的潜力日益得到认可[195, 196]。然而，这些有前景的化合物面临的一个重大转化障碍是它们本身的物理化学性质和药代动力学限制。正如本综述所强调的，许多中药多酚，如姜黄素、白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，具有较差的水溶性、化学不稳定性和较低的口服生物利用度，严重限制了它们的临床疗效和进一步开发[197]。因此，讨论克服这些障碍的制剂策略对于将基于中药的疗法从实验室推向临床应用至关重要。

4.1 提高生物利用度的制剂策略
为了解决中药多酚较差的生物药学性质，已经广泛探索了多种纳米制剂递送系统（NDSS）。这些策略旨在提高溶解度，保护药物免受降解，增强肠道通透性，并促进靶向递送。

4.1.1 基于脂质的纳米载体
基于脂质的系统是提高亲脂性多酚口服生物利用度最常用的平台之一。脂质体、固体脂质纳米粒子（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs）可以封装疏水性化合物，保护它们免受胃肠道环境的破坏，并增强其淋巴运输，从而绕过首过代谢。例如，将姜黄素封装在脂质体中可以显著提高其稳定性，在16周后仍有80%的姜黄素残留，这与自由形式的快速降解形成鲜明对比。类似地，装载槲皮素的SLNs将其吸收率从40%提高到90%。这些载体不仅提高溶解度，还可以设计成缓释或控释类型，如装载三萜素的脂质体，从而延长药物半衰期并降低其毒性[197]。

4.1.2 聚合物纳米粒子和胶束
聚合物纳米粒子提供了另一个强大的平台。使用生物相容性聚合物如PLGA（聚（乳酸-羟基乙酸）或PEG（聚乙烯醇），这些系统为不稳定的化合物提供保护壳，实现控释和靶向递送。例如，装载银杏内酯B的聚合物纳米粒子使血浆最大浓度增加了11倍，半衰期延长了3.4倍[197]。由两亲性嵌段共聚物自组装而成的聚合物胶束特别有效于溶解疏水性药物。一个值得注意的例子是在胶束中共同递送槲皮素和阿兰托拉酮（QA-M），这不仅提高了两种药物的溶解度，还协同增强了它们的抗癌和免疫调节作用[197, 198]。

4.1.3 无机和混合纳米载体
无机纳米载体如介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）和金纳米粒子（GNPs）具有独特优势，如高载药量和诊疗功能。MSNs可以共同递送多种活性成分，例如用于联合癌症治疗的免疫调节剂黄芪甲苷III和光敏剂Ce6。GNPs凭借其光热特性，可用于协同进行化学-光热疗法，例如装载奥里多宁的GNPs用于肺癌治疗。为了克服单一组分系统的局限性，混合纳米粒子结合了不同材料的优点。例如，开发了脂质包覆的MSNs，用于热响应和pH响应的协同递送生物碱埃沃地胺和小檗碱，提高了它们的溶解度并减少了副作用[196, 197]。

4.1.4 自组装天然产物纳米粒子
一种特别创新且“绿色”的策略是中药活性成分本身的无载体自组装。通过非共价相互作用（如氢键、π-π堆叠和疏水效应），像小檗碱这样的化合物可以与其他分子（如肉桂酸、黄芩素或大黄素）形成稳定的纳米粒子。这些自组装纳米粒子（SANs）不仅提高了各个组分的溶解度和生物利用度，还常常表现出协同的治疗效果，例如增强了抗菌或抗肿瘤活性，而无需合成载体[196, 197, 199]。这种方法受到中医兼容性理论的启发，代表了开发简单、安全和有效纳米药物的一个有前途的方向。

4.2 毒理学考虑
虽然这些纳米制剂旨在提高疗效，但对其安全性的彻底评估至关重要。那些提高生物利用度的特性，如改变组织分布和增强细胞吸收，也可能导致意外的毒性。必须考虑纳米载体材料本身的安全性。虽然脂质和许多聚合物（如PLGA和PEG）通常被认为是安全的，但其他组分（如无机材料或新型表面涂层）的长期体内命运需要严格研究。此外，尽管增强的通透性和滞留（EPR）效应有助于肿瘤靶向，但并不总是高效，而且对不可生物降解纳米材料的脱靶积累和潜在慢性毒性的担忧仍然存在。例如，尽管三萜素具有强大的抗炎作用，但其临床应用受到其毒性的严重限制。然而，将其封装在纳米结构脂质载体（NLCs）或其他递送系统中已被证明可以显著减轻其肝毒性和肾毒性，同时保持其治疗效果[198]。这突显了制剂在提高疗效的同时增强强效但有毒天然产品治疗窗口的关键作用。

4.3 临床试验证据
这些制剂策略的最终考验在于临床转化。尽管许多研究仍处于临床前阶段，但中药多糖（如黄芪多糖（APS）和灵芝多糖（LNT）作为癌症治疗辅助药物的临床应用已有充分记录。例如，临床研究表明，黄芪多糖注射（PG2）可以调节接受免疫治疗的肺癌患者的中性粒细胞与淋巴细胞比例，改善生活质量，并减少化疗引起的毒性。同样，灵芝多糖与化疗联合使用已被证明可以增强免疫功能并提高胃癌和食管癌患者的生存率[195, 198]。这些中药多糖的成功案例，尽管它们本身也面临生物利用度挑战，凸显了先进递送系统在其他小分子中药成分中的潜力。然而，专门评估纳米制剂中药多酚的临床试验仍然很少。目前的大部分证据基于临床前动物模型。将小檗碱推进到IV期临床研究为其他适应症提供了有希望的途径，将其纳入先进递送系统可能进一步释放其在肾纤维化等疾病中的潜力[195, 196]。挑战在于 navigating 这些复杂多组分系统的监管路径，并证明其相对于传统制剂的明显临床优势。中药在现代医学中的未来取决于高质量的临床试验，这些试验不仅要验证疗效，还要验证这些新颖纳米制剂的安全性。

4.4 协调中药的复杂性と现代药物开发
现代化中药的一个基本挑战是将其“多组分、多靶点”理念与现代药物开发的还原论方法相协调，后者通常寻求针对特定目标的单一纯化合物。纳米制剂提供了一个潜在的桥梁。它们可以设计成递送多种活性成分的特定比例，模拟中药配方的协同效应，同时确保批次间的一致性和质量控制。由中药化合物对（如小檗碱和黄芩素）自组装而成的纳米粒子是一个完美的例子，展示了现代技术如何用来验证和增强古代治疗原理[196, 199]。通过标准化这些复杂纳米组件的生产，并严格研究它们的药代动力学和药效学，我们可以开始解析它们的作用机制，同时保留它们固有的多靶点特性。这种方法得到了强有力的临床前数据和精心设计的临床试验的支持，是将中药治疗智慧成功转化为基于证据的现代药物的关键。

5 讨论与未来展望
肿瘤转移是肿瘤恶化的标志。大量研究表明，转移后肿瘤的五年生存率会显著降低。EMT（上皮-间质转化）和肿瘤血管生成在肿瘤转移中起着重要作用。肿瘤首先进行血管生成以在原发位置积累能量，然后从上皮细胞转变为间质细胞。肿瘤细胞转变为间质细胞后，它们逃避免疫系统的识别，离开原始植入部位进入血管或淋巴管，随着血液流动进入其他转移部位。在血管生成和EMT过程中，肿瘤细胞中的相应蛋白表达也会发生变化，例如Vimentin、N-Cad、E-Cad和血管内皮生长因子（VEGF）等。影响这些蛋白表达的变化也会影响肿瘤细胞的转移过程。线粒体在肿瘤细胞转移过程中起着重要作用。线粒体可以为细胞转移提供能量，而抑制线粒体功能可以抑制肿瘤转移。本文主要关注转移过程中肿瘤细胞的自噬和凋亡、癌细胞的EMT以及肿瘤血管生成。此外，肿瘤微环境也对肿瘤有重大影响。在肿瘤微环境中，M1型巨噬细胞在肿瘤细胞的影响下转变为M2型巨噬细胞，促进肿瘤生长。肿瘤细胞表达PD-L1并与其表面T细胞上的PD1结合，使T细胞将肿瘤细胞识别为正常细胞，从而发生免疫逃逸。

作为中国的瑰宝，中药以其低毒性和最小的副作用为特点，对身体的损害较小，并且具有多重靶点。中药处方在治疗肿瘤方面具有显著效果，但其抗癌机制难以阐明。许多中药处方已被证实对癌症治疗有良好效果，如复正康艾汤、金福安汤和阳正消积汤用于治疗肺癌，解毒方剂用于肝癌，健脾解毒汤和解毒桑仁汤用于结直肠癌。澄清处方中的有效成分及其各自的分子靶向机制需要复杂的过程。在过去十年中，关于中药处方抗癌机制的研究主要集中在抑制肿瘤发生过程中的肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭上。但尚未阐明其有效成分及其抗癌的分子机制。中药处方含有许多活性成分，每种成分在体内都具有多重靶点，因此阐明其对癌症的具体作用机制需要大量工作。中药专利药物中的复方苦参注射液代表成分具有网络药理学预测的多个靶点，包括抑制肿瘤增殖、侵袭、迁移、血管生成等，可用于多种癌症，包括结直肠癌、乳腺癌和肝癌[200, 201]。近年来，关于中药中多酚类物质的抗癌作用的研究取得了显著进展，代表化合物包括阿皮苷、白藜芦醇和姜黄素[202,203,204,205]。在中药中的单体化合物中，白藜芦醇、洋葱素A、染料木素、姜黄素、木兰酚和霍诺木素也在肿瘤微环境和免疫调节方面进行了相关研究[206,207,208,209,210,211,212]。与临床化疗药物联合使用时，中药可以在多方面发挥作用，如延长患者生存时间、减少化疗药物的剂量、逆转药物耐药性、减轻患者的不良反应等。本文主要关注过去十年中药中多酚活性物质在结直肠癌转移调控方面的研究。中药与临床药物的联合应用往往能取得意想不到的结果。中药与临床化疗药物的联合应用可以提高化疗药物的疗效，减少副作用，并改善患者的生存时间和生活质量。中药中的多酚活性物质在治疗癌症时通常不是单一作用的。中药对转移的抑制作用通常表现为抑制EMT相关蛋白的表达，从而抑制EMT，抑制血管生成相关蛋白的表达，抑制血管生成，调节细胞自噬，调节凋亡，以及调节线粒体功能。与传统化疗药物的进展相比，中药的研究进展较为缓慢，关于中药化合物对癌症作用机制的研究仍然较少。因此，为未来研究提供见解和科学基础，重点关注中药中特定活性成分（如多酚）对癌症转移的调控机制，以及中药或中药中的单一活性成分在癌症治疗或辅助治疗中的临床应用，以实现更好的治疗效果。