多病共存与认知及阿尔茨海默病生物标志物的关联

《Annals of Neurology》：Multimorbidity and Associations with Cognition and Alzheimer's Disease Biomarkers

　　

目的： 多病共存（Multimorbidity），即两种或以上慢性疾病的共存，已被证实与认知老化和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）及相关痴呆有关，但其潜在机制尚不清楚。本研究旨在探讨多病共存负担与认知功能及多种机制通路生物标志物的关联。 方法： 研究人员对来自“健康与衰老脑研究：健康差异”（Health and Aging Brain Study: Health Disparities, HABS-HD）的3,808名无痴呆参与者（平均年龄64.9?±?8.5岁，62%女性）进行了横断面分析。多病共存负担通过潜在构念（latent construct）进行评估，该构念源自通过客观指标、病史和自报确定的慢性疾病。认知的潜在因子得分通过验证性因子分析（confirmatory factor analysis, CFA）和神经心理学测试估算。利用线性和逻辑回归，研究人员考察了多病共存负担与AD生物标志物[正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）淀粉样蛋白、血浆β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）42/40比值、磷酸化tau（phosphorylated tau, p-tau）指标]、神经退行性变标志物[皮质厚度、海马体积（hippocampal volume, HCV）、血浆神经丝轻链（neurofilament light, NfL）和总tau（total tau, t-tau）]以及脑小血管病（cerebral small vessel disease, SVD）[磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）、脑微出血（cerebral microbleeds, CM）和腔隙（lacunes）]的关联。 结果： 较高的多病共存负担与较差的认知功能以及AD生物标志物（PET淀粉样蛋白标准化摄取值比（standardized uptake value ratios, SUVR）及其阳性状态、p-tau181和p-tau217）、神经退行性变（NfL、t-tau、皮质厚度和HCV）和SVD（WMH体积以及腔隙和CM的存在）相关。 结论： 在无痴呆个体中，较高的多病共存负担与AD病理、神经退行性变和SVD的生物标志物升高相关。这些发现支持采取更全面的方法管理慢性疾病负担，这有望减少总体病理生理负担并延缓认知衰退。

研究背景与动机

随着美国人口老龄化，阿尔茨海默病（AD）及AD相关痴呆（ADRD）的患病率持续上升。老龄化同时也导致了多病共存（Multimorbidity）的流行，即个体同时患有两种或更多种慢性疾病。在美国，约50%的45至64岁人群和81%的65岁以上人群存在多病共存现象。既往研究已表明多病共存与痴呆及认知能力下降风险增加相关，但其深层机制尚不明确，特别是关于其与AT(N)（Amyloid/Tau/Neurodegeneration）病理通路的关系。虽然高血压、糖尿病等单一疾病已被确认为AD/ADRD的风险因素，但对于整体多病负担如何系统性影响AD神经病理学、神经退行性变及脑血管通路的研究仍显不足。为了填补这一空白，研究人员在一项名为“健康与衰老脑研究：健康差异”（HABS-HD）的大型社区队列中，旨在评估多病共存与跨模态生物标志物（涵盖AD病理、神经退行性变及脑小血管病）的关联，并探讨种族和民族间是否存在差异。

研究方法概述

本研究采用横断面设计，分析了HABS-HD基线数据。研究对象排除了基线时有痴呆、认知状态不明或存在重大脑部异常者，最终纳入3,808名无痴呆参与者。多病共存负担通过形成性结构方程模型（formative structural equation modeling, SEM）构建潜在变量进行评估，同时也计算了慢性病总数。认知功能通过包含执行功能、言语流畅性和言语记忆三个领域的神经心理学测试组合，利用二阶验证性因子分析（CFA）构建潜在认知因子。生物标志物检测涵盖了血浆（Aβ42/40、p-tau181、p-tau217、NfL、t-tau）、PET淀粉样蛋白成像以及MRI（皮质厚度、HCV、WMH、腔隙、CM）。统计分析主要采用线性回归和逻辑回归模型，并针对人口统计学、教育程度、APOE基因型及体力活动等因素进行了调整。

研究结果

1. 多病共存与认知的关联

通过结构方程模型分析发现，较高的潜在多病共存评分与较差的认知功能显著相关（标准化β?=??0.553）。这种关联在不同种族/民族间未发现显著差异。当改用慢性病总数定义多病负担时，关联虽有所减弱但仍具统计学意义。此外，较高的多病负担与所有单项认知测试（包括连线测验A/B、数字符号替换测验、FAS及动物命名测验、逻辑记忆和语言学习测验等）表现变差均显著相关。

2. 多病共存与生物标志物的关联

相关性分析显示，较高的多病负担与更差的生物标志物谱相关。经多变量调整后，具体发现如下：

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  AD病理标志物： 多病负担增加与更高的PET淀粉样蛋白SUVR、更高的PET淀粉样蛋白阳性几率、以及更高的血浆p-tau181和p-tau217水平相关，但与血浆Aβ42/40比值无关。
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  神经退行性变标志物： 多病负担增加与更高的血浆NfL和t-tau水平，以及更薄的皮质厚度和更小的HCV相关。
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  脑小血管病标志物： 多病负担增加与更大的WMH体积以及更高的腔隙和CM存在几率相关。
  绝大多数关联在额外调整轻度认知障碍（MCI）、BMI、eGFR及MRI扫描仪型号后依然稳健。分层分析显示，多病负担与WMH体积的关联在西班牙裔中较非西班牙裔白人和黑人弱；与血浆NfL和WMH的关联在男性中较女性更强。

讨论与结论总结

本研究在一项大型、多样化的社区队列中发现，较高的多病共存负担与无痴呆个体的认知功能下降以及AD病理、神经退行性变和SVD的生物标志物水平升高相关。这些发现表明，AD、神经退行性变和SVD通路可能在多病共存与认知的关联中均扮演重要角色。研究支持这样一种假说：即存在淀粉样蛋白依赖和独立的神经退行性变途径，多病共存可能通过慢性低度炎症、氧化应激和代谢功能障碍等共同机制影响大脑健康。尽管本研究为横断面设计，无法确定因果关系，但其结果为理解多病共存的病理生理机制提供了重要依据。该研究强调了超越单一疾病管理的必要性，提倡采取更全面的策略来管理慢性疾病负担，这可能有助于降低总体病理生理负荷，从而延缓认知衰退。本研究成果已发表于《Annals of Neurology》。