扩散磁共振成像与帕金森病α-突触核蛋白种子扩增状态

《Annals of Neurology》：Diffusion MRI and α-Synuclein Seed Amplification Status in Parkinson's Disease

　　

目的：阳性α-突触核蛋白种子扩增试验（SAA）是大多数帕金森病患者中发现的生物标志物。研究人员探讨了自由水（FW）成像是否能检测早期帕金森病（PD）患者中SAA+或SAA-状态的微观结构差异。方法：研究人员研究了来自帕金森病进展标志物倡议（PPMI）的基线扩散成像和α-突触核蛋白SAA数据的PD患者。比较了SAA+组和SAA-组之间的FW、FW校正分数各向异性（FAT）和临床特征。研究人员还在基线时应用了帕金森病自动化影像鉴别诊断（AIDP），按SAA状态分层分类PD与非典型帕金森综合征。结果：在462名参与者（41名SAA-和421名SAA+）中，SAA+个体在基线磁共振成像（MRI）前表现出嗅觉减退和运动症状持续时间较短。AIDP识别出92.4%（n=427，91.6%为SAA+）为PD，并将7.6%分类为非典型帕金森综合征（n=35，85.7%为SAA+）。在基线时，与SAA-相比，SAA+个体在上小脑脚中表现出较低的FW（pFDR < 0.05）。两组间未发现FAT的显著差异。解释：阳性α-突触核蛋白SAA与局灶性微观结构差异相关，但不能区分FW和FAT指标中更广泛的扩散MRI（dMRI）变化。这些发现表明，synuclein聚集的分子确认（通过SAA）对早期PD中FW成像检测到的神经退行性变的区分作用有限。《Annals of Neurology》2026

该研究聚焦于帕金森病（Parkinson's disease, PD）领域中α-突触核蛋白（α-synuclein）病理检测与神经影像学关联的前沿问题。尽管α-突触核蛋白种子扩增试验（Seed Amplification Assay, SAA）已被确立为识别突触核蛋白病的高灵敏度生物标志物，但其与脑微观结构变化的具体关联尚不完全明确。特别是，SAA阴性（SAA-）的PD患者是否代表不同的病理机制或疾病亚型，以及扩散MRI（diffusion MRI, dMRI）中的自由水（Free-Water, FW）成像技术能否区分SAA+与SAA-患者的神经退行性变特征，是当前亟待解决的科学问题。为此，研究人员开展了一项基于大型国际多中心纵向观察队列——帕金森病进展标志物倡议（Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI）的数据分析研究，旨在阐明SAA状态与FW成像指标之间的对应关系，并评估自动化影像鉴别诊断（Automated Imaging Differentiation for Parkinsonism, AIDP）系统在SAA分层下的表现。研究最终得出结论：虽然SAA阳性与特定脑区的微观结构差异相关，但其对早期PD广泛神经退行性变的影像学分层能力有限，这一成果发表于《Annals of Neurology》。

在研究技术方法层面，研究人员主要依托PPMI数据库，纳入了462名早期PD受试者（包括421名SAA+和41名SAA-），排除了LRRK2和PRKN基因变异携带者以减少遗传异质性干扰。影像数据处理采用了FMRIB软件库（FSL）和高级归一化工具（ANTs）进行预处理，利用双室模型（two-compartment model）计算FW和FW校正分数各向异性（FA_T），并通过ComBat工具校正不同扫描仪制造商（Siemens, GE, Philips）带来的批次效应。统计学分析采用倾向评分加权（propensity score weighting）平衡组间年龄和性别差异，并使用Benjamini-Hochberg法控制错误发现率（FDR）。机器学习方面，应用AIDP系统基于132个脑区和纤维束的FW及FA_T数据，结合年龄和性别，对PD与非典型帕金森综合征（多系统萎缩MSA和进行性核上性麻痹PSP）进行分类。

研究结果具体呈现如下：

基线横断面队列临床特征

通过对462名参与者的基线数据分析发现，SAA+组与SAA-组在年龄、性别、种族、运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）II和III部分得分、Hoehn和Yahr分期以及蒙特利尔认知评估（MoCA）总分上均无显著差异。然而，SAA+组表现出显著的嗅觉功能障碍（基于UPSIT评分），且自报的运动症状持续时间较SAA-组更短。

SAA+与SAA-之间的基线横断面dMRI比较

研究人员对60个感兴趣区域（ROI）的扩散指标进行了比较。结果显示，在所有ROI中，SAA+组与SAA-组之间未观察到FA_T的显著差异。在FW指标的比较中，研究人员发现SAA+组在上小脑脚（superior cerebellar peduncle）中的平均FW值显著低于SAA-组（pFDR < 0.05）。

基于AIDP分类的PD与非典型帕金森综合征分析（按SAA状态分层）

AIDP系统将92.4%（427/462）的参与者分类为PD模式，其中91.6%为SAA+。剩余的7.6%（35/462）被归类为具有非典型帕金森综合征模式（MSA或PSP），其中85.7%仍为SAA+。值得注意的是，在AIDP预测为PSP的病例中，仍有部分表现为SAA阳性，这可能反映了tau蛋白交叉反应性或路易体共病理的存在。

在讨论部分，研究人员指出，尽管FW成像既往被证实对黑质（substantia nigra）等区域的神经退行性变敏感，但在本研究中，SAA+与SAA-患者在黑质区域并未表现出FW差异，这可能与入组人群均经过DaT-SPECT确认且绝大多数被AIDP识别为典型PD有关。上小脑脚FW值的降低提示早期细胞外突触核蛋白的积累可能先于导致FW增加的脑组织损失。此外，嗅觉功能障碍是区分SAA状态的主要临床特征，这与突触核蛋白病理的已知分布一致。研究的局限性包括PPMI队列主要基于临床诊断（伴随异常DaT-SPECT），其病理确诊率在早期PD中有限，且样本以白人男性为主，限制了结果的普适性。综上所述，α-突触核蛋白阳性虽与疾病相关区域的局灶性FW成像差异相关，但并不能有效区分早期PD中广泛的神经退行性变模式，这表明分子层面的病理确认与宏观微观结构损伤的影像学表征之间存在解离现象。