诊断前血浆类胡萝卜素、生育酚和视黄醇水平与肌萎缩侧索硬化症风险

《Annals of Neurology》：Pre-Diagnostic Plasma Carotenoids, Tocopherols and Retinol Levels, and Risk of Amyotrophic Lateral Sclerosis

　　

目的： 研究人员的目标是检测诊断前血浆类胡萝卜素和生育酚是否与肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）相关。 方法： 研究人员在美国四个队列中进行了一项巢式病例对照研究，纳入了154名在诊断前有血液样本的参与者，这些参与者在随访期间被诊断为肌萎缩侧索硬化症（ALS）。对照组是从诊断日期仍存活的参与者中随机选择的，并按队列、性别、年龄、种族/族裔、空腹状态和采血时间以2:1的比例进行匹配。类胡萝卜素和生育酚水平通过高效液相色谱-二极管阵列检测器（High-Performance Liquid-Chromatography with Diode Array-Detector, HPLC-DAD）进行定量。研究人员使用条件logistic回归估计发病率或死亡率比值比（Rate Ratios, RR），并对体重指数（Body Mass Index, BMI）、吸烟状况、体力活动、胆固醇和尿酸水平进行了调整。 结果： β-胡萝卜素与ALS之间的关联因性别而异（交互作用P值=0.007）。经过匹配和多变量调整后，女性体内较高的顺式、反式和总β-胡萝卜素与较低的ALS发病率相关（总β-胡萝卜素每增加1个标准差[SD]：RR=0.68；95% CI：0.48–0.98；P=0.038），而男性则显示出正相关（1-SD增加：RR=1.44；95% CI：1.03–2.01；P=0.033）。然而，在对其他相关的类胡萝卜素进行进一步调整后，男性的关联减弱，而在女性中仍然显著。除男性外，女性体内较高的β-隐黄质也与较低的ALS风险相关（1-SD增加：RR=0.67；95% CI：0.48–0.94；P=0.02；交互作用P值=0.12）。α-胡萝卜素、叶黄素-玉米黄质、番茄红素、视黄醇和生育酚与ALS无关，但男性的γ-生育酚存在临界值的负相关（RR=0.74；95% CI：0.54–1.01；P=0.059）。 结论： 女性诊断前血浆中较高水平的β-胡萝卜素和β-隐黄质，以及男性中较高水平的γ-生育酚，提示与较低的ALS风险相关。其他类胡萝卜素或生育酚与ALS无明显关联。

这篇发表于《Annals of Neurology》的论文，针对肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）这一缺乏明确可改变风险因素的疾病，探讨了诊断前血浆抗氧化剂水平与发病风险的关联。研究人员旨在通过前瞻性巢式病例对照研究，克服既往膳食研究存在的回忆偏倚和生物利用度异质性问题，利用客观的生物标志物数据揭示潜在的病因学线索。

为开展此项研究，研究人员构建了基于美国四个大型前瞻性队列（Health Professionals Follow-up Study [HPFS], Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort [CPSII-N], Multiethnic Cohort Study [MEC], Nurses' Health Study [NHS]）的巢式病例对照设计。研究纳入了154名在诊断前有血液样本的ALS患者及匹配的308名对照。关键技术方法包括：采用高效液相色谱-二极管阵列检测器（HPLC-DAD）定量检测血浆中的类胡萝卜素（如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-隐黄质、叶黄素-玉米黄质、番茄红素）、生育酚（α-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚）及视黄醇浓度；利用条件logistic回归模型计算发病率比值比（Rate Ratios, RR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI），并对体重指数（BMI）、吸烟状况、体力活动、总胆固醇及尿酸等混杂因素进行了多变量调整；同时分析了性别分层及不同队列间的异质性。

研究结果具体如下：

类胡萝卜素（Carotenoids）：

研究发现β-胡萝卜素与ALS的关联存在显著的性别差异（交互作用P=0.007）。在女性中，诊断前血浆总β-胡萝卜素水平越高，ALS发病风险越低（1 SD增加：RR=0.68；95% CI：0.48–0.98）。这种保护性关联在经过多变量调整及校正其他相关类胡萝卜素后依然稳健，且在采血至诊断间隔时间≤5年的亚组中更为明显。此外，女性体内较高的β-隐黄质也与较低的ALS风险显著相关（1-SD增加：RR=0.67；95% CI：0.48–0.94）。相比之下，男性中观察到β-胡萝卜素与ALS风险呈正相关（1-SD增加：RR=1.44；95% CI：1.03–2.01），但在校正其他类胡萝卜素后该关联不再显著。其他类胡萝卜素如α-胡萝卜素、叶黄素-玉米黄质、番茄红素在总体人群及分层分析中均未显示出与ALS风险的明确关联。

生育酚（Tocopherols）：

在男性群体中，研究人员发现血浆γ-生育酚水平与ALS风险存在临界值的负相关（1 SD增加：RR=0.74；95% CI：0.54–1.01；P=0.059）。该关联在校正α-生育酚后仍具显著性，但在校正β-胡萝卜素后有所减弱。在女性中，γ-生育酚水平与ALS风险无显著关联。总体而言，α-生育酚和δ-生育酚在男性和女性中均未显示出与ALS风险的统计学显著关联。

讨论与结论：

研究人员在讨论中指出，本研究的主要发现是女性体内较高的β-胡萝卜素和β-隐黄质，以及男性体内较高的γ-生育酚，可能与较低的ALS发病风险相关。这与既往关于膳食类胡萝卜素和维生素E摄入的研究结果部分吻合，但也存在差异，例如既往研究中膳食叶黄素与ALS风险降低相关，而本研究中血浆叶黄素水平却无此关联，这可能反映了外周血生物标志物与中枢神经系统实际营养状态之间的差异。研究的优势在于其巢式设计，有效减少了测量误差和选择偏倚。尽管样本量相对有限且研究对象均为美国人群，限制了结果的普适性，但该研究为抗氧化剂在ALS发病机制中的作用提供了重要的前瞻性证据。最终结论强调，除特定性别相关的类胡萝卜素和生育酚外，大多数被测定的血浆抗氧化剂与ALS风险并无明确关联。