高脂肪摄入和味精（单钠谷氨酸）共同组成的饮食暴露组对Wistar大鼠所引发的性别特异性代谢及氧化还原机制重塑

《The Journal of Nutritional Physiology》：Sex-Specific Metabolic and Redox Remodeling Induced in Wistar Rats by a Composite Dietary Exposome of High-Fat Intake and Monosodium Glutamate

　　敬拜 O. Agbonifo | Joseph Chimezie | Mercy O. Awoleye | Hope O. Francis | Ismail A. Oguntade | Seyi O. Aleruwa | Zainab Abiola Amoo | Temitope G. Adedeji
尼日利亚阿库雷联邦技术大学表观遗传学和分子生物学实验室

摘要
背景
肥胖和代谢综合征是非传染性疾病（NCDs）的主要诱因。高脂饮食（HFDs）会引发代谢功能障碍，而味精（MSG）作为一种常见的食品添加剂，也可能导致代谢综合征。本研究探讨了长期接触MSG是否会影响雄性和雌性Wistar大鼠在摄入HFD后出现的代谢、肝脏、血液学、炎症以及氧化还原变化。

方法
共64只雄性和雌性Wistar大鼠被暴露于标准饲料或含有或不含有MSG的高脂饮食中，持续28周。研究指标包括体格测量（体重、BMI、AC/TC）、空腹血糖、胰岛素耐受性测试（ITT）、血清胰岛素/HOMA-IR、血脂谱、血液学指标、肝脏组织学以及肝脏氧化还原/炎症标志物。

结果
同时摄入HFD和MSG会导致更大的体重增加和与中心性脂肪增加一致的体格变化。空腹血糖表现出性别差异，但胰岛素耐受性测试显示外周胰岛素反应性受损。血脂异常具有性别特异性，表现为女性甘油三酯升高和男性总胆固醇升高。肝脏组织学显示，同时摄入HFD和MSG的大鼠肝脏损伤最为显著。抗氧化防御系统（SOD、CAT、GSH）在各组中普遍下降，而GST活性在同时摄入组中选择性升高，表明可能存在代偿性解毒作用。血脂过氧化和MPO活性模式表明两种性别均存在氧化应激和炎症反应。血液学变化显示低程度的免疫激活，尤其是在共同暴露组中。

结论
长期同时摄入高脂饮食和MSG会导致早期、具有性别差异的代谢和氧化还原紊乱。这些发现表明，MSG可能在明显疾病发生之前加剧HFD引起的代谢、氧化和炎症反应。

引言
近几十年来，非传染性疾病（NCDs）的全球负担急剧增加，其中肥胖和代谢综合征是2型糖尿病和心血管疾病等病症的主要致病因素（Ahmed & Mohammed, 2025）。过去三十年中，成人肥胖率翻了一倍多，儿童肥胖率增加了四倍以上；长期预测显示，到2035年约有19亿成人患有肥胖，到2050年这一数字可能超过38亿（Ahmed & Mohammed, 2025）。全球体质指数数据分析显示，成人肥胖率在过去三十年中显著上升。女性肥胖率从1990年的8.8%升至2022年的18.5%，男性肥胖率从4.8%升至14.0%。全球范围内，肥胖的流行程度和患者数量均明显增加。例如，在北美，2021年美国男性和女性的肥胖率分别为41.5%和45.6%，该国也是全球超重和肥胖人口最多的国家之一。在南美洲及拉丁美洲和加勒比地区，肥胖率急剧上升，男性肥胖率从10.0%升至28.9%，多数国家的女性肥胖率超过30%。在亚洲，中国超重和肥胖成人数量最多（4.02亿），其次是印度（1.80亿）。欧洲男性肥胖率从1990年的11.8%升至2021年的26.0%，女性肥胖率从14.7%升至29.8%（G. B. D., 2025）。

这些全球趋势在非洲同样明显，预计未来几十年内肥胖人口将迅速增加，尤其是在撒哈拉以南非洲（Azeez, 2022）。2022年，卢旺达女性的肥胖率为约20%，南非为约50%，塞拉利昂男性为10%，中非共和国为30%，显示出各国之间的巨大差异（Agboyibor et al., 2026）。在尼日利亚，估计约有25-28%的成人超重，14-15%肥胖，相当于2020年约有2100万超重者和1200万肥胖者（Adeloye et al., 2021）。饮食习惯的变化，包括对快餐和含糖饮料的依赖以及水果和蔬菜摄入量长期不足，正在加剧各种环境下的肥胖相关非传染性疾病负担（Popkin & Laar, 2025）。

长期高脂饮食是导致肥胖的主要因素，它促进内脏脂肪堆积和血脂异常，并引发胰岛素抵抗和高血压等代谢问题（Saleh et al., 2024）。研究表明，高脂饮食通过引发氧化应激和破坏活性氧与抗氧化防御之间的平衡，造成细胞和分子损伤（Duan et al., 2018）。这种氧化应激激活涉及热休克蛋白和丝裂原活化蛋白激酶的信号通路，导致血脂过氧化、蛋白质修饰和最终出现胰岛素抵抗（Duan et al., 2018）。此外，长期高脂摄入通过改变肠道微生物群组成和增加循环脂多糖及游离脂肪酸水平，引发全身性低度炎症（Malesza et al., 2021）。不健康的饮食习惯，特别是过度营养、能量摄入过量、精制碳水化合物和饱和脂肪酸的摄入，也与脂肪肝密切相关，进一步将致肥胖饮食与肝脏代谢损伤联系起来（Valenzuela et al., 2026）。我们先前的研究发现，摄入高脂饮食的Wistar大鼠表现出明显的体重增加、血脂异常和氧化应激；血脂过氧化指标升高，抗氧化酶活性受到抑制（Adedeji et al., 2022b; Agbonifo et al., 2025）。这些基线结果表明，仅高脂摄入就足以破坏代谢平衡，为进一步研究其他饮食因素对这些结果的影响提供了基础。

与此同时，由于味精（MSG）独特的鲜味及其在众多加工食品中的使用，其使用量不断增加（Olguin et al., 2018）。尽管出于对过量钠的担忧，MSG越来越多地作为氯化钠的替代品用于加工食品，但最新证据表明，长期摄入MSG可能对人类和动物产生肥胖和代谢综合征的影响（Kahe et al., 2025）。多项人类和动物研究表明，习惯性摄入MSG与脂肪堆积、心脏代谢异常和血脂代谢紊乱有关（Yang et al., 2023）。前瞻性数据显示，每额外摄入一克MSG，相关风险均会增加（Abdou et al., 2025）。实验证据进一步表明，尤其是作为加工食品或快餐组成部分的长期过量摄入MSG，与全身性代谢改变和能量平衡相关信号通路的紊乱有关（Banerjee et al., 2021）。这些发现促使监管机构重新评估可接受日摄入量，欧洲食品安全局将味精的每日推荐摄入量定为每公斤体重30毫克，但指出在当前饮食模式下某些人群可能仍会超过这一阈值（EFSAANS et al., 2017）。

高脂饮食和MSG常出现在同一加工食品环境中，它们的联合生物效应可能不同于单独作用。新证据表明，MSG可能通过破坏肠道微生物群和促进早期肾脏损伤，加重高脂/高果糖饮食的有害影响（Nahok et al., 2021）。在动物模型中，联合暴露导致微生物失衡、宿主-微生物代谢改变以及炎症和氧化应激标志物升高，即使标准肾功能测试结果正常（Pongking et al., 2020）。鉴于高脂饮食消费的普遍性和MSG作为食品添加剂的广泛使用，研究其联合效应具有公共卫生和实验意义。因此，本研究旨在确定长期暴露于MSG是否会影响雄性和雌性Wistar大鼠在高脂饮食下的代谢、血液学、肝脏、炎症和氧化还原状态。通过评估两种性别的长期暴露效果，本研究揭示了常见调味剂如何在肥胖背景下影响代谢功能障碍和性别特异性脆弱性。

方法
动物、饲养条件和伦理审查
从阿库雷联邦技术大学生理学系的动物房获取64只（4周龄）雄性和雌性Wistar大鼠。动物在标准实验室条件下（通风良好的笼子、12小时光照/黑暗周期、室温）适应两周标准饲料和自来水。所有操作均符合美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南（NRCC, 2011），并获得了机构动物伦理委员会的批准（伦理批准号：FUTA/ETH/2021/02）。

饲料配方和MSG暴露
标准饲料和高脂饮食（HFD）均使用本地原料制备。HFD通过调整标准饲料的宏量营养素组成以增加脂肪提供的能量，同时保持微量营养素预混料和必需氨基酸补充不变。两种饲料的成分见表1。

表1. 对照饮食与高脂饮食（HFD）的配方比较
| 组别 | 食料成分 | 热量密度（Kcal/Kg） | 比例 |
| --- | --- | --- | --- |
| 控制组 | 标准饲料 | 477 | 1.0 | 7.0 |
| HFD组 | 高脂饲料 | 477 | 0.3 | 3.3 |
| 大豆 | 249 | 21 | 0.9 | 2.4 |
| 椰子仁饼 | 258 | 4.0 | 3.2 | 10 |
| 玉米 | 384 | 10 | 4.0 | 3.8 |
| 小麦内脏 | 380 | 10 | 7.0 | 0.2 |
| 鱼粉 | 300 | 4.0 | 3.0 | 12 |
| 骨粉 | 451 | 10 | 2.0 | 1.8 |
| 甲硫氨酸 | 0.1 | 0.1 | 0.9 |
| 赖氨酸 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 预混料 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 盐 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 猪油 | 938 | 0.0 | 15.0 | 0.7 |
| 总计 | 3219 | 250.4 | 50.4 |

根据表1中的营养值计算，对照饮食提供约3,579千卡/千克（3.58千卡/克），HFD提供约5,235千卡/千克（5.24千卡/克）。猪油占HFD总能量的约53.3%。MSG通过饮用水以2%（w/v）溶液的形式提供，每天新鲜配制（Sukmak et al., 2024）。

分组、随机化和暴露方案
适应期后，根据性别将大鼠分层，并随机分配到不同处理组（见图1）：
● 对照组：标准饲料 + 自来水
● MSG组：标准饲料 + MSG水
● HFD组：高脂饮食 + 自来水
● HFD+MSG组：高脂饮食 + MSG水

图1. 实验设计和膳食暴露方案。共分为八组，每组8只动物。
研究期间，动物可自由获取饮用水和饲料。饲料每天提供一次，每笼200克，量略大于每日消耗量，确保自由采食。

研究设计用于评估高脂饮食（HFD）和味精（MSG）对Wistar大鼠的影响。64只雄性和雌性大鼠（4周龄）经过2周适应期后，分为四组：对照组（标准饲料 + 自来水）、MSG组（标准饲料 + MSG水）、HFD组（高脂饮食 + 自来水）和HFD+MSG组（高脂饮食 + MSG水）。各组包含8只相同性别的动物。膳食和饮水自由供应28周后，评估代谢、血液学、氧化应激和炎症指标。

体格测量和血糖评估
每周使用数字秤记录体重。使用柔性测量带测量胸围（TC，位于前肢后方）和腹围（AC，位于后肢前方）。体重指数（BMI）计算为体重除以鼻肛长度的平方，中心性脂肪通过AC/TC比率估算（Adedeji et al., 2022a）。

空腹血糖
在基线和研究结束时，对6小时禁食的大鼠使用手持血糖仪（ACCU-CHEK?）通过葡萄糖氧化酶方法测量血糖。

胰岛素耐受性测试（ITT）
在另一时间点，对6小时禁食的大鼠进行腹腔注射胰岛素（0.1 U/kg），随后测量0、15、45、90、120和180分钟时的血糖，以评估全身胰岛素敏感性（Gong et al., 2021）。

样品收集
第28周末，动物禁食6小时后安乐死。全血收集于普通试管中用于血清分析，EDTA试管用于血液学分析。血液离心（2,000 x g，10分钟）后冷藏至-20°C保存（Miler et al., 2019）。

肝脏组织学检查
切除肝脏，用冰盐水冲洗后立即进行生化分析和组织学处理（H&E染色）。固定后，样本通过分级乙醇脱水，用二甲苯清洗，然后嵌入石蜡中。使用切片机将石蜡块切成4-5微米的薄片，粘贴在玻璃载玻片上，再用二甲苯脱蜡，通过分级乙醇重新水化至水，最后用苏木精和伊红（H&E）染色。染色后的载玻片在光学显微镜（Olympus CKX41；Olympus Corporation，日本）下以400倍放大率进行观察（Copper等人，2018年）。

**血液学分析**
使用自动血液分析仪（MSLAB21，Medsinglong Global Group Co., Ltd.，中国）根据制造商的说明和标准实验室程序分析了EDTA抗凝血液样本的血液学指标。评估的参数包括总白细胞计数（WBC）、不同类型的白细胞百分比（中性粒细胞（NEU）、嗜酸性粒细胞（EOS）、嗜碱性粒细胞（BAS）、淋巴细胞（LYM）和单核细胞（MON）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白浓度（HGB）、血细胞比容/压积（HCT/PCV）、红细胞指标（平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、红细胞分布宽度-标准差（RDW-SD）、红细胞分布宽度-变异系数（RDW-CV）、血小板计数（PLT）以及血小板指标（平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、大血小板比率（P-LCR）和血小板压积（PCT）。

**血清生化检测**
**脂质谱分析**
根据制造商的说明，使用酶促比色试剂盒（AGAPPE Diagnostics，瑞士）测量了血清甘油三酯（目录号51215002）、总胆固醇（目录号51403003）和HDL-胆固醇（目录号51010001）。
**胰岛素测定**
使用大鼠胰岛素ELISA试剂盒（AGAPPE Diagnostics，瑞士；目录号E-EL-R2466）按照制造商的方案测量血清胰岛素。

**衍生指标：HOMA-IR**
根据空腹血糖和空腹胰岛素计算HOMA-IR，公式为：HOMA-IR = [空腹血糖（mg/dL）×空腹胰岛素（ng/mL）× 24.8] / 405（Tomaszewska等人，2024年）**

**肝组织匀浆制备**
将肝组织在磷酸钠缓冲液（0.1 M，pH 7.4）中以10% w/v的比例匀浆。匀浆液在4°C下以10,000 x g离心15分钟，收集上清液用于后续检测。使用BSA蛋白测定试剂盒（ab287853）测定总蛋白以标准化氧化/炎症生物标志物。简要步骤为：将20 μL稀释样本（1:10 w/v）或标准品与200 μL工作试剂混合，在37°C下孵育10分钟，然后在493 nm处读数（Infinite M200 PRO，Tecan?）。

**肝脏氧化应激和炎症生物标志物测定**
**脂质过氧化（MDA）**
使用硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）方法（Ohkawa等人，1979年）测定MDA。样品用20%三氯乙酸（TCA）脱蛋白，在4°C下以4,000 rpm离心10分钟，然后上清液与0.75%硫代巴比妥酸在95°C下反应60分钟。冷却后，在532 nm处读吸光度。
**还原型谷胱甘肽（GSH）**
根据（Jollow等人，1974年）的方法，使用DTNB（Ellman试剂）测定GSH。将匀浆液与20% TCA沉淀，离心，上清液与DTNB（0.0006 M；1:8）混合，孵育10分钟，然后在412 nm处读数。
**谷胱甘肽S转移酶（GST）**
根据（Habig等人，1974年）的方法，使用1-氯-2,4-二硝基苯（CDNB）作为底物测定GST活性。简要步骤为：将肝上清液加入含有0.1 M磷酸盐缓冲液、还原型谷胱甘肽（GSH；0.1 M）和CDNB（20 mM溶于乙醇）的反应混合物中。在30秒间隔内监测340 nm处的吸光度增加情况。
**超氧化物歧化酶（SOD）**
根据（Misra & Fridovich，1972年）的方法，通过抑制碳酸盐缓冲液（0.05 M，pH 10.2）中的肾上腺素自氧化来测定SOD活性，以肾上腺素（3 mM）作为底物，并在492 nm处动态监测吸光度变化。
**过氧化氢酶（CAT）**
根据（Goth，1991年）的方法，使用H2O2（0.16 M）作为底物测定CAT活性。样品在37°C下孵育5分钟，然后用钼酸盐（32.4 mmol）终止反应，在405 nm处读吸光度。
**髓过氧化物酶（MPO）**
根据（Krawisz等人，1984年）的方法，使用o-二氨基苯二盐酸盐/H2O2测定MPO活性，并在470 nm处读数。

**统计分析**
数据以均值±SEM表示。组间差异通过单因素或双因素方差分析（取决于饮食×MSG因素以及适用的情况和性别）进行统计分析，随后进行Tukey的多重比较检验。统计显著性设定为p < 0.05。分析使用GraphPad Prism（版本10.2.0）进行。

**高脂饮食和MSG对体重的影响**
在雄性大鼠中（图2a），HFD在第3-5周和第25-28周显著增加体重。MSG在第15-17周和第19-28周显著增加体重。HFD+MSG在第3-5周和第21-28周显著增加体重。

**其他结果**
- 下载高分辨率图像（553KB）
- 下载全尺寸图像

**图2. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠体重的影响。**
(a) 实验期间（第1-28周）雄性大鼠的每周体重变化情况，包括对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组。
(b) 同一处理条件下雌性大鼠的每周体重变化情况。
(c) 每组内基于性别的体重比较（雄性与雌性）。数据以均值±SEM表示。统计显著性用ns（不显著）和*（p < 0.05）表示。

**在雌性大鼠中（图2b），MSG在第1周显著降低体重，但在第5-28周显著增加体重。HFD在第2-3周和第10-28周显著增加体重。HFD+MSG在第1-5周和第18-28周显著增加体重。**
在实验结束时（图2c），对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组的雄性大鼠体重均显著高于雌性大鼠。

每周喂食量和能量摄入模式见补充图S1和S2。在雄性大鼠中，MSG组和HFD组在多个时间点显著增加喂食量，而HFD+MSG组在早期和中期有间歇性增加，但在研究后期显著减少（第24-25周）。在雌性大鼠中，MSG在多个时间点显著增加喂食量（第5周早期有所下降），尽管HFD组在多个时间点有短暂增加；HFD+MSG组主要以增加为主，并在第23周显著减少。与这些变化的喂食量模式相反，计算出的能量摄入量（kcal/笼/周）在HFD组和HFD+MSG组中始终显著高于对照组（补充图S2），表明即使喂食量（g）减少，累积能量摄入量仍较高。

**每周饮水数据见补充表S1。**在两种性别中，MSG组在多个时间点的饮水量均显著高于对照组。相比之下，HFD组和HFD+MSG组在多个时间点的饮水量显著低于对照组。

**高脂饮食和MSG对体型指标的影响**
在雄性大鼠中（图3a），HFD在第1-5周、第7-8周和第16-28周显著增加BMI（g/cm2）。MSG在第3周、第5周以及第7-8周和第14-28周显著增加BMI。HFD+MSG在第1-3周、第7-8周和第13-28周显著增加BMI。

**其他结果**
- 下载高分辨率图像（625KB）
- 下载全尺寸图像

**图3. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠体重指数的影响。**
(a) 实验期间（第1-28周）雄性大鼠的每周BMI变化情况，包括对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组。
(b) 同一处理条件下雌性大鼠的每周BMI变化情况。
(c) 每组内基于性别的BMI比较（雄性与雌性）。数据以均值±SEM表示。统计显著性用ns（不显著）和*（p < 0.05）表示。

**在雌性大鼠中（图3b），HFD在第2-3周和第5周以及第22周和第27周显著增加BMI。MSG在第1周、第18周和第24-26周显著增加BMI。HFD+MSG在第1-5周和第13周、第15周、第20周和第24-28周显著增加BMI。**
在实验结束时（图3c），对照组中的雌性大鼠BMI高于雄性大鼠，而在HFD+MSG组中雄性大鼠BMI高于雌性大鼠。

**中心脂肪变化（通过AC/TC比率评估）见图4。**在雄性大鼠中（图4a），HFD组的AC/TC比率在第2-3周、第6-7周、第9-16周和第19-28周显著高于对照组。MSG组在第2周、第5-6周、第8-9周和第21-28周也显著增加。HFD+MSG组的AC/TC比率在整个实验期间始终显著高于对照组。

**其他结果**
- 下载高分辨率图像（567KB）
- 下载全尺寸图像

**图4. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠腹围与胸围比率（AC/TC）的影响。**
(a) 实验期间（第1-28周）雄性大鼠的每周AC/TC比率情况，包括对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组。
(b) 同一处理条件下雌性大鼠的每周AC/TC比率情况。
(c) 每组内基于性别的AC/TC比率比较（雄性与雌性）。数据以均值±SEM表示。统计显著性用ns（不显著）和*（p < 0.05）表示。

**在雌性大鼠中（图4b），HFD在第1周及后续时间点（第21周、第24周和第26-28周）的AC/TC比率显著高于对照组。MSG在第19-20周相对对照组增加AC/TC比率。HFD+MSG组在第1周、第15周以及从第17周至第28周显著升高AC/TC比率。**

**其他结果**
- 下载高分辨率图像（567KB）
- 下载全尺寸图像

**图4. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠腹围与胸围比率（AC/TC）的影响。**
(a) 实验期间（第1-28周）雄性大鼠的每周AC/TC比率情况，包括对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组。
(b) 同一处理条件下雌性大鼠的每周AC/TC比率情况。
(c) 每组内基于性别的AC/TC比率比较（雄性与雌性）。数据以均值±SEM表示。统计显著性用ns（不显著）和*（p < 0.05）表示。

**高脂饮食和MSG对空腹血糖的影响**
图5显示了空腹血糖的结果。在雄性大鼠中（图5a），HFD组空腹血糖显著高于对照组，而MSG组和HFD+MSG组与对照组无差异。在雌性大鼠中（图5b），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的空腹血糖显著低于对照组。在基于性别的比较中（图5c），对照组中的雌性大鼠空腹血糖高于雄性大鼠。在HFD组内，雄性大鼠的空腹血糖高于雌性大鼠。MSG组和HFD+MSG组内未检测到显著的性别差异。

**其他结果**
- 下载高分辨率图像（265KB）
- 下载全尺寸图像

**图5. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠空腹血糖的影响。**
(a) 对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组雄性大鼠的空腹血糖水平。
(b) 同一处理条件下雌性大鼠的空腹血糖水平。
(c) 每组内基于性别的空腹血糖比较（雄性与雌性）。数据以均值±SEM表示。统计显著性用ns（不显著）和*（p < 0.05）表示。

**高脂饮食和MSG对血清胰岛素浓度的影响**
图6显示了空腹血清胰岛素浓度。在雄性大鼠中（图6a），HFD组和HFD+MSG组的胰岛素浓度显著低于对照组，而MSG组与对照组无差异。在雌性大鼠中（图6b），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的胰岛素浓度均低于对照组。在基于性别的比较中（图6c），对照组中的雄性大鼠胰岛素高于雌性大鼠，而在HFD组和HFD+MSG组中未检测到性别差异。

**其他结果**
- 下载高分辨率图像（233KB）
- 下载全尺寸图像

**图6. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠空腹血清胰岛素浓度的影响。**
(a) 对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组雄性大鼠的空腹胰岛素浓度（ng/mL）。
(b) 同一处理条件下雌性大鼠的空腹胰岛素浓度（ng/mL）。
(c) 每组内基于性别的空腹胰岛素浓度比较（雄性与雌性）。数据以均值±SEM表示。统计显著性用ns（不显著）和*（p < 0.05）表示。

**高脂饮食和MSG对胰岛素敏感性的影响**
图7显示了通过ITT（胰岛素耐量试验）评估的胰岛素敏感性。在雄性大鼠中（图7a），HFD组在0分钟和120分钟的血糖水平显著高于对照组，在90分钟显著降低。MSG组在90分钟和120分钟的血糖水平显著升高。HFD+MSG组在15分钟、45分钟、90分钟、120分钟和180分钟的血糖水平显著升高。高脂饮食和味精对Wistar大鼠胰岛素敏感性的影响，通过胰岛素耐量测试（ITT）进行评估。(a) 雄性大鼠：在ITT过程中给予胰岛素后，各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）的血糖反应（mg/dL）。(b) 雌性大鼠：在相同处理条件下给予胰岛素后，血糖反应（mg/dL）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：ITT，胰岛素耐量测试；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）在雌性大鼠中（图7b），HFD组在0分钟时血糖水平显著低于对照组，在90分钟时显著高于对照组。MSG组在90分钟、120分钟和180分钟时血糖水平显著高于对照组。HFD+MSG组仅在0分钟时血糖水平低于对照组。ITT过程中血糖曲线下面积（AUC）见图8。下载：下载高分辨率图像（286KB）下载：下载全尺寸图像图8. 吃高脂饮食和味精的Wistar大鼠胰岛素耐量测试（ITT）期间的血糖曲线下面积（AUC）。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的胰岛素耐量测试期间血糖反应的AUC。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的胰岛素耐量测试期间血糖反应的AUC。(c) 各组内基于性别的血糖AUC比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：ITT，胰岛素耐量测试；AUC，曲线下面积；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）在雄性大鼠中（图8a），MSG组和HFD+MSG组的ITT AUC显著高于对照组，而HFD组与对照组无差异。在雌性大鼠中（图8b），MSG组的ITT AUC显著高于对照组，HFD组和HFD+MSG组之间无差异。在同一组的性别匹配比较中（图8c），任何组内雄性和雌性的ITT AUC均无差异。HOMA-IR结果见图9。在雄性大鼠中（图9a），HFD组和HFD+MSG组的HOMA-IR显著低于对照组，MSG组没有差异。在雌性大鼠中，MSG组、HFD组和HFD+MSG组的HOMA-IR均显著低于对照组。在同一组的性别匹配比较中，MSG组和HFD组的雄性HOMA-IR显著高于雌性，对照组和HFD+MSG组中性别无差异。下载：下载高分辨率图像（245KB）下载：下载全尺寸图像图9. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的影响。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的HOMA-IR。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的HOMA-IR。(c) 各组内基于性别的HOMA-IR比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：HOMA-IR，胰岛素抵抗的稳态模型评估；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）高脂饮食和味精对血清脂质谱的影响血清甘油三酯水平见图10。在雄性大鼠中（图10a），任何处理条件下甘油三酯与对照组无显著差异（所有p > 0.05）。在雌性大鼠中（图10b），HFD组甘油三酯显著高于对照组。在基于性别的比较中（图10c），对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组的雄性甘油三酯显著高于雌性。下载：下载高分辨率图像（275KB）下载：下载全尺寸图像图10. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠血清甘油三酯水平的影响。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的血清甘油三酯浓度（mg/dL）。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的血清甘油三酯浓度（mg/dL）。(c) 各组内基于性别的血清甘油三酯水平比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：MSG，味精；HFD，高脂饮食。）血清总胆固醇水平见图11。下载：下载高分辨率图像（277KB）下载：下载全尺寸图像图11. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠血清总胆固醇水平的影响。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的血清总胆固醇浓度（mg/dL）。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的血清总胆固醇浓度（mg/dL）。(c) 各组内基于性别的总胆固醇水平比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：MSG，味精；HFD，高脂饮食。）在雄性大鼠中（图11a），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的总胆固醇显著高于对照组。在雌性大鼠中（图11b），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的总胆固醇与对照组无差异。在同一组的性别匹配比较中（图11c），任何组内雄性的总胆固醇均显著高于雌性。血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平见图12。所有组内及组间性别比较均显示，任何处理条件下与对照组无显著差异（所有p > 0.05）。下载：下载高分辨率图像（286KB）下载：下载全尺寸图像图12. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的影响。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的血清HDL-C浓度（mg/dL）。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的血清HDL-C浓度（mg/dL）。(c) 各组内基于性别的HDL-C水平比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）高脂饮食和味精对肝脏重量的影响肝脏重量结果见图13。在雄性大鼠中（图13a），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的肝脏重量与对照组无显著差异。同样，在雌性大鼠中（图13b），任何治疗组的肝脏重量与对照组无显著差异。在基于性别的比较中（图13c），对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组的雄性肝脏重量显著高于雌性。下载：下载高分辨率图像（263KB）下载：下载全尺寸图像图13. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠肝脏重量的影响。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的肝脏重量。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的肝脏重量。(c) 各组内基于性别的肝脏重量比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。高脂饮食和味精对肝体重比的影响肝体重比结果见图14。在雄性大鼠中（图14a），MSG组、HFD组和HFD+MSG组使肝体重比显著增加。在雌性大鼠中（图14b），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的肝体重比与对照组无显著差异。在基于性别的比较中（图14c），对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组的雄性肝体重比显著高于雌性。下载：下载高分辨率图像（277KB）下载：下载全尺寸图像图14. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠肝体重比的影响。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的肝体重比。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的肝体重比。(c) 各组内基于性别的肝体重比比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。高脂饮食和味精对肝脏组织学的影响高脂饮食（HFD）和味精对雄性和雌性Wistar大鼠肝脏组织学的影响见图15。在雄性对照组中，肝脏结构保持良好，肝板排列有序，窦状血管通畅，肝细胞核均匀，未见明显退行性变化。雄性MSG组的肝切片显示出轻微的结构异常，窦状血管/血管空间更明显，肝细胞应力稍大，但无明显的空泡形成。相比之下，雄性HFD组的肝脏显示出明显的肝细胞空泡形成（空泡/脂肪变性），肝细胞肿胀/膨胀，以及散在的退行性肝细胞。雄性HFD+MSG组的变化最为明显，结构紊乱更严重，窦状血管/血管区域受累更明显，肝细胞退行性变更为明显，伴有肿胀和空泡形成。下载：下载高分辨率图像（3MB）下载：下载全尺寸图像图15. 高脂饮食和味精对雄性和雌性大鼠肝脏组织学的影响。在雌性对照组中，肝脏结构同样保存良好，窦状血管间距规则，肝细胞核均匀。雌性MSG组的肝切片显示出轻微的肝细胞损伤，包括轻微的肿胀和散在的退行性变化。雌性HFD组的肝切片显示出空泡形成和退行性肝细胞。值得注意的是，雌性HFD+MSG组的肝脏特征是窦状血管/血管明显扩张，实质组织紊乱，肝细胞损伤明显，表明联合暴露导致的肝脏压力加剧。用苏木精和伊红（H&E）染色的肝切片代表性显微照片，放大倍数为400倍。顶部行显示雄性肝切片，底部行显示以下条件下的雌性肝切片：对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组。黑色箭头表示视野内的门脉窦或主要血管区域；星号（*）表示窦状血管；蓝色箭头表示肝细胞核；红色箭头表示细胞质空泡（空泡/脂肪变性）；红色箭头表示肝细胞肿胀/膨胀（水肿变性）；黑色箭头表示退行性肝细胞。高脂饮食和味精对脂质过氧化的影响MDA水平见图16。在雄性大鼠中（图16a），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的MDA显著高于对照组。同样，在雌性大鼠中（图16b），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的MDA也显著高于对照组。在同一组的雄性和雌性比较中（图16c），雌性的MDA显著高于雄性，无论是对照组、MSG组还是HFD组。下载：下载高分辨率图像（262KB）下载：下载全尺寸图像图16. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠脂质过氧化（丙二醛；MDA）水平的影响。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的MDA浓度（nmol MDA/mg蛋白质）。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的MDA浓度（nmol MDA/mg蛋白质）。(c) 各组内基于性别的MDA水平比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：MDA，丙二醛；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）高脂饮食和味精对抗氧化状态的影响SOD活性见图17。在雄性大鼠中（图17a），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的SOD显著低于对照组。在雌性大鼠中（图17b），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的SOD也显著低于对照组。在同一组的性别匹配比较中（图17c），雄性的SOD显著高于雌性，而在HFD组和HFD+MSG组中，雌性的SOD显著高于雄性。下载：下载高分辨率图像（266KB）下载：下载全尺寸图像图17. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠超氧化物歧化酶（SOD）活性的影响。(a) 各组（对照组、MSG组、HFD组和HFD+MSG组）雄性大鼠的SOD活性（U/mg蛋白质）。(b) 在相同处理条件下，雌性大鼠的SOD活性（U/mg蛋白质）。(c) 各组内基于性别的SOD活性比较（雄性 vs 雌性）。数据以平均值±标准误（SEM）表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：SOD，超氧化物歧化酶；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）CAT活性见图18。在雄性大鼠中（图18a），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的过氧化氢酶活性显著低于对照组。在雌性大鼠中（图18b），MSG组、HFD组和HFD+MSG组的过氧化氢酶也显著低于对照组。在同一组的性别匹配比较中（图18c），雄性对照组的过氧化氢酶活性显著高于雌性对照组，而在MSG组、HFD组和HFD+MSG组中，雌性的过氧化氢酶活性显著高于雄性。下载：下载高分辨率图像（246KB）下载：下载全尺寸图像图18.高脂饮食和味精对Wistar大鼠过氧化氢酶（CAT）活性的影响。(a) 雄性大鼠在不同处理组（对照组、味精组、高脂饮食组和高脂饮食+味精组）中的CAT活性（U/mg蛋白）。(b) 在相同处理条件下雌性大鼠的CAT活性（U/mg蛋白）。(c) 各处理组内基于性别的CAT活性比较（雄性与雌性）。数据以均值±标准误表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：CAT，过氧化氢酶；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）GSH水平见图19。在雄性大鼠中（图19a），与对照组相比，味精组、高脂饮食组和高脂饮食+味精组中的GSH显著降低。在雌性大鼠中（图19b），味精组、高脂饮食组和高脂饮食+味精组中的GSH也显著降低。在同一组的性别匹配比较中（图19c），雌性的GSH显著高于雄性，而在味精组中未检测到性别差异。下载：下载高分辨率图片（259KB）下载：下载全尺寸图片图19. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠还原型谷胱甘肽（GSH）水平的影响。(a) 雄性大鼠在不同处理组（对照组、味精组、高脂饮食组和高脂饮食+味精组）中的GSH浓度（μmol/mg蛋白）。(b) 在相同处理条件下雌性大鼠的GSH浓度（μmol/mg蛋白）。(c) 各处理组内基于性别的GSH水平比较（雄性与雌性）。数据以均值±标准误表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：GSH，还原型谷胱甘肽；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）GST活性见图20。在雄性大鼠中（图20a），与对照组相比，高脂饮食+味精组中的GST显著增加。在雌性大鼠中（图20b），高脂饮食+味精组中的GST显著增加，而在味精组或高脂饮食组中与对照组无差异。在同一组的性别匹配比较中（图20c），对照组和高脂饮食组中GST无性别差异，但在味精组中雄性的GST高于雌性，在高脂饮食+味精组中雌性的GST高于雄性。下载：下载高分辨率图片（238KB）下载：下载全尺寸图片图20. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠谷胱甘肽S-转移酶（GST）活性的影响。(a) 雄性大鼠在不同处理组（对照组、味精组、高脂饮食组和高脂饮食+味精组）中的GST活性（U/mg）。(b) 在相同处理条件下雌性大鼠的GST活性（U/mg）。(c) 各处理组内基于性别的GST活性比较（雄性与雌性）。数据以均值±标准误表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：GST，谷胱甘肽S-转移酶；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）高脂饮食和味精对肝脏炎症标志物MPO活性的影响见图21。下载：下载高分辨率图片（272KB）下载：下载全尺寸图片图21. 高脂饮食和味精对Wistar大鼠髓过氧化物酶（MPO）活性的影响。(a) 雄性大鼠在不同处理组（对照组、味精组、高脂饮食组和高脂饮食+味精组）中的MPO活性（U/mg蛋白）。(b) 在相同处理条件下雌性大鼠的MPO活性（U/mg蛋白）。(c) 各处理组内基于性别的MPO活性比较（雄性与雌性）。数据以均值±标准误表示。统计显著性用ns（无显著性）和*（p < 0.05）表示。（缩写：MPO，髓过氧化物酶；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）在雄性大鼠中（图21a），味精组、高脂饮食组和高脂饮食+味精组中的MPO显著增加。在雌性大鼠中（图21b），仅在味精组中MPO显著增加。在同一组的性别匹配比较中（图21c），高脂饮食组和高脂饮食+味精组中雄性的MPO显著高于雌性。高脂饮食和味精对血液指标的影响血液学结果总结在表2中。对于总白细胞计数（WBC），与对照组相比，味精组和高脂饮食+味精组的雄性显著增加，且这一数值也高于相应的高脂饮食+味精组的雌性。在雌性中，味精组、高脂饮食组和高脂饮食+味精组的WBC高于对照组雌性，同时对照组雌性和高脂饮食+味精组雌性之间存在额外差异。表2. 雄性和雌性Wistar大鼠在标准饲料或高脂饮食（HFD）暴露28周后的血液学特征，饮用水中是否含有味精（MSG）。空细胞雄性雌性参数对照组味精高脂饮食高脂饮食+味精对照组味精高脂饮食+味精WBC（10^9/L）4.27 ± 0.947.033 ± 0.52*7.70 ± 1.0314.87 ± 0.79*3.73 ± 0.08?4.75 ± 0.25*7.28 ± 0.02*7.52 ± 0.39*?NEU (%)43.33 ± 1.7641.33 ± 1.7640.67 ± 1.7645.33 ± 0.6748.67 ± 0.6744.00 ± 4.1648.67 ± 2.4048.00 ± 2.00EOS (%)2.33 ± 0.331.33 ± 0.081.67 ± 0.331.33 ± 0.042.00 ± 0.061.33 ± 0.202.67 ± 0.202.33 ± 0.33BAS (%)1.33 ± 0.671.33 ± 0.670.67 ± 0.670.67 ± 0.671.50 ± 0.161.5 ± 0.092.00 ± 0.122.00 ± 0.08LYM (%)48.67 ± 2.4052.67 ± 2.6753.33 ± 1.7648.67 ± 0.6745.33 ± 1.7650.00 ± 5.2943.33 ± 1.7644.67 ± 1.76MON (%)4.67 ± 1.333.33 ± 0.2003.33 ± 0.213.33 ± 0.213.33 ± 0.204.00 ± 0.354.00 ± 0.0454.00 ± 0.05RBC (10^12/L)8.54 ± 0.618.71 ± 0.489.33 ± 0.598.08 ± 0.497.39 ± 0.077.35 ± 0.2510.69 ± 0.26*8.65 ± 0.42*HGB (g/dL)14.63 ± 1.4215.20 ± 1.0415.57 ± 0.87?13.07 ± 0.3212.67 ± 0.2012.60 ± 0.2619.93 ± 0.98*?15.03 ± 0.74MCV (fL)60.43 ± 1.0360.57 ± 1.6062.57 ± 0.3059.97 ± 1.1660.00 ± 0.3658.57 ± 1.2867.70 ± 1.75*62.53 ± 1.23MCH (pg)17.07 ± 0.49117.43 ± 0.2416.70 ± 0.20?16.23 ± 0.5717.20 ± 0.3517.13 ± 0.1718.63 ± 0.59?17.37 ± 0.07MCHC (g/L)282.00 ± 5.29288.00 ± 4.51266.70 ± 2.33270.70 ± 9.84286.70 ± 4.70293.00 ± 7.50275.00 ± 1.53277.70 ± 5.81RDW-SD24.67 ± 0.6425.23 ± 0.6326.33 ± 0.61?24.37 ± 0.4323.10 ± 0.2522.77 ± 0.5929.83 ± 0.58*?26.33 ± 1.14*RDW-CV (%)14.13 ± 0.9313.33 ± 0.23314.53 ± 0.7414.03 ± 0.7415.40 ± 0.1215.53 ± 0.1914.10 ± 0.10*13.43 ± 0.33*PLT (10^9/L)1012.00 ± 124.001116.00 ± 66.611011.00 ± 187.501299.00 ± 57.951203.00 ± 60.341376.00 ± 47.00799.50 ± 165.50937.00 ± 86.03HCT (%)51.73 ± 4.2252.80 ± 3.8958.37 ± 3.6948.43 ± 2.8944.30 ± 0.5143.07 ± 1.9272.40 ± 3.12*54.20 ± 3.71MPV (fL)7.27 ± 0.187.26 ± 0.207.37 ± 0.076.90 ± 0.067.17 ± 0.127.30 ± 0.107.33 ± 0.127.27 ± 0.20PDW (%)7.87 ± 0.037.80 ± 0.068.27 ± 0.09*7.97 ± 0.097.97 ± 0.037.97 ± 0.128.13 ± 0.138.03 ± 0.09P-LCR (%)10.73 ± 1.3110.50 ± 1.4612.17 ± 0.528.30 ± 0.1510.47 ± 1.0311.07 ± 1.1812.00 ± 1.0411.03 ± 1.47PCT(%)0.73 ± 0.0760.813 ± 0.040.65 ± 0.130.90 ± 0.030.860 ± 0.030.99 ± 0.030.49 ± 0.11*0.68 ± 0.07数据以均值±标准误表示（每组每性别n = 8）。* p < 0.05 vs 同性对照组（组内性别比较）。? p < 0.05 vs 相应的异性组（同一处理内的性别比较）。（缩写：WBC，总白细胞；NEU，中性粒细胞；EOS，嗜酸性粒细胞；BAS，嗜碱性粒细胞；LYM，淋巴细胞；MON，单核细胞；RBC，红细胞；HGB，血红蛋白；HCT，血细胞比容；MCV，平均红细胞体积；MCH，平均红细胞血红蛋白；MCHC，平均红细胞血红蛋白浓度；RDW，红细胞分布宽度；PLT，血小板；MPV，平均血小板体积；PDW，血小板分布宽度；P-LCR，血小板大细胞比率；PCT，血小板crit；MSG，味精；HFD，高脂饮食。）对于红细胞相关指标，雌性在高脂饮食暴露下主要表现出处理相关性增加。高脂饮食组和高脂饮食+味精组中的RBC高于对照组雌性。血红蛋白（HGB）在雌性高脂饮食组中增加，这也与雄性高脂饮食组不同。在雌性中，MCV和血细胞比容（HCT）在高脂饮食组中也高于对照组。红细胞大小的变异性指标在雌性中也受到影响：RDW-SD在高脂饮食组和高脂饮食+味精组中增加，而RDW-CV在高脂饮食组和高脂饮食+味精组中低于对照组。在雄性中，高脂饮食组的HGB和MCH以及RDW-SD存在性别特异性差异。血小板指标变化有限。在雄性中，高脂饮食组中的PDW高于对照组雄性。在雌性中，高脂饮食组中的血小板crit（PCT）低于对照组雌性。其他差异性白细胞百分比（NEU、EOS、BAS、LYM、MON）、血小板计数（PLT）、MPV和P-LCR在表中未显示出显著差异。讨论饮食暴露通常是复合的和累积的，很少单独发生。与其说是反映了单一营养素或添加剂的效果，不如说是从综合的饮食暴露组中产生的代谢表型；这种表型来源于宏量营养素组成、能量密度、适口性、餐食结构和食品添加剂的共同影响，这些因素共同塑造了摄入行为、内分泌信号传导和能量分配（Tapsell等人，2016；Prescott & Logan，2017；James Stubbs等人，2023）。在这个框架内，对化学和营养食品环境的微妙改变可能会产生不成比例的生物学效应，通过持续调节食欲控制、激素轴和组织特异性营养处理来影响代谢调节（James Stubbs等人，2023）。我们当前的工作旨在超越单一终点，而是描绘长期高脂饮食环境与广泛使用的调味剂之间的相互作用。这种方法很重要，因为肥胖的发展不是线性的。早期的适应性反应，如正常的生长相关体型变化、脂肪与肌肉质量的转变以及进食习惯的改变，可以暂时掩盖潜在的代谢压力，可能会延迟代谢功能障碍的出现（Rajamoorthi等人，2022）。因此，人体测量学为长期喂养研究提供了代谢压力的重要初步读数，通过提供综合的低负担指标来衡量能量平衡和脂肪分布。虽然体重跟踪了整体组织 accumulation，但补充指标如大小调整指数和中心脂肪度量是必要的，以区分比例性生长与不成比例的脂肪积累，并识别慢性饮食压力期间的早期身体组成变化（Piqueras等人，2021）。在我们的研究中，无论是在高脂饮食还是味精条件下，体重在暴露期间都有所增加，而共同暴露（高脂饮食+味精）与对照组相比有额外的显著体重增加窗口，表明味精可以在标准饮食和高脂饮食环境中促进肥胖倾向，而不仅仅是作为中性添加剂（He等人，2011；Widayati等人，2022）。高脂饮食已被证明通过增加热量摄入、脂质生成和胰岛素抵抗来有利于能量平衡（Adedeji等人，2022b），而味精则与下丘脑食欲和饱腹感调节受损有关，特别是通过破坏瘦素和胰岛素信号（Niaz等人，2018）。这些效应共同可能促进暴饮暴食和能量消耗减少。在我们的研究中，将味精视为有意义的共同暴露得到了加强，因为在喂食饲料的条件下，两种性别都更容易摄入味精溶液，证实了暴露是持续的而非行为上避免的。更重要的是，尽管在高脂背景下液体摄入量较低，但高脂饮食+味精组中不良人体测量变化的持续存在表明，这种现象不能简单地归因于更大的饮水量。相反，这更符合味精放大高脂饮食环境代谢后果的相互作用。此外，同时暴露于高脂饮食和味精的雌性大鼠比对照组更早出现体重增加，而雄性的体重增加则更为缓慢，这在最后几周变得更加明显。这种性别特定的时间差异表明雌性在早期更为敏感，而雄性则表现出更为渐进的积累模式。这与女性可能对适口性或信号相关的饮食修饰因素具有更高的早期敏感性，而男性可能在长期能量平衡后表现出更为渐进的积累模式相符（Maric等人，2022）。与观察到的体重模式一致，BMI的变化表明共同暴露改变了人体测量指标，这与不成比例的脂肪积累一致（Galasso等人，2025）。雌性的早期差异和男性的延迟但持续的体重增加与已这些结果表明，味精（MSG）可能不仅会增加总体脂肪含量，还会加剧高脂肪饮食引起的身体成分和脂肪分布的紊乱，从而增加肥胖相关代谢功能障碍的敏感性（Pongking等人，2020年）。在共同暴露下观察到的人体测量学变化为血糖和胰岛素相关结果提供了重要背景，因为脂肪组织分配的变化是对营养压力的早期反应，并且可能先于全身葡萄糖稳态的可检测受损（Virtue & Vidal-Puig，2010年）。尽管有证据表明中心脂肪重新分布增加，但在所有治疗组中观察到的女性空腹血糖下降表明存在保持基础血糖控制的补偿机制（Blüher，2020年）。然而，高脂肪饮食（HFD）男性观察到的增加表明了一种性别依赖的模式，表明类似的饮食暴露可能在男性和女性之间引发不同的血糖反应（Amengual-Cladera等人，2012年）。相反，胰岛素耐量测试揭示了动态葡萄糖处理的明显受损，表现为治疗后血糖升高和AUC增加，表明尽管空腹指标保持不变，但外周胰岛素反应性降低（Nagy & Einwallner，2018年）。这种模式指向在代谢挑战下而不是基线时才显现的胰岛素抵抗。循环胰岛素和HOMA-IR的同时降低进一步表明，它们可能处于相对低胰岛素血症状态，这可能反映了β细胞的适应性下调、胰岛素分泌的自主调节改变或胰岛素清除增加（Wortham & Sander，2016年）。在共同暴露下，胰岛素作用受损和胰岛素可用性降低的结合可能代表了一种适应不良的轨迹，在这种轨迹中，早期的补偿机制不足以匹配不断增加的脂肪含量和中心脂肪积累。

直接基于脂肪重新分配和胰岛素作用受损的证据，脂质谱发现揭示了仅从葡萄糖测量中无法看到的特定途径和性别的脂质处理变化。暴露于高脂肪饮食的女性中甘油三酯的升高表明脂质清除或储存能力的早期崩溃，这加强了她们人体测量学反应中早期敏感性的模式，并表明女性可能会更快地从适应性脂肪储存转变为脂质通量失调（Mo等人，2025年）。相比之下，男性治疗组中总胆固醇的选择性升高表明在联合饮食压力下胆固醇代谢的基线脆弱性被放大（Palmisano等人，2018年）。这些模式可能涉及肝脏脂质代谢的转录调节因子，特别是过氧化物酶体增殖激活受体-α（PPAR-α）和固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）。PPAR-α促进肝脏脂肪酸摄取和β-氧化，而SREBP-1c驱动脂质生成基因表达和新生脂质合成，这两种途径之间的不平衡可能导致肝脏脂质积累和代谢功能障碍（Souza-Mello，2015年；Li等人，2023年）。因此，通过PPAR-α相关途径的脂肪酸氧化能力下降，加上SREBP-1c介导的脂质生成增加，可以部分解释在高脂肪饮食和味精暴露下观察到的脂质紊乱和肝脏脆弱性。总胆固醇也受到肝脏胆固醇稳态的强烈影响，包括SREBP相关的固醇合成、LDLR介导的摄取/清除以及CYP7A1依赖的转化为胆汁酸，这些途径具有性别差异，并受雌激素调节，这可能解释了在男性治疗组中观察到的胆固醇升高反应（De Marinis等人，2008年；Afonso等人，2018年；Chiang & Ferrell，2020年）。肝脏重量指数进一步支持了对饮食暴露的性别依赖性肝脏反应。尽管男性的绝对和相对肝脏重量较高可能反映了更大的身体和肝脏质量，但治疗诱导的肝脏体重比增加仅限于暴露于味精、高脂肪饮食（HFD）和HFD+味精的男性。肝脏是调节全身脂质稳态的主要器官，包括脂肪酸摄取、β-氧化、新生脂质生成、甘油三酯合成和VLDL输出以及胆固醇代谢。因此，男性中肝脏与体重的比例增加可能反映了肝脏脂质处理和代谢负担的增加（Badmus等人，2022年）。这表明在共同暴露压力下，男性肝脏负担的增加与男性偏向的胆固醇紊乱和肝脏脂质代谢的性别差异调节一致（Yadav等人，2024年）。

与男性偏向的胆固醇信号和相对肝脏重量增加一致，肝脏组织学表明联合饮食环境带来了最大的结构压力，这意味着在持续的脂质/固醇负荷下，肝脏的脂质缓冲和输出能力被超出。在这种情况下，肝细胞更可能从适应性脂肪储存转变为暴露于有毒脂质物种和游离胆固醇，从而加剧氧化应激和内质网应激，并可能放大炎症损伤，这是脂肪性肝病进展的核心（Rada等人，2020年；Arroyave-Ospina等人，2021年）。伴随的窦状血管改变进一步表明窦状微血管的早期破坏，这可能阻碍肝脏中的正常血流并在慢性饮食挑战期间加剧炎症信号（Nasiri-Ansari等人，2022年）。在肝细胞在增加的脂质负荷下运行和窦状血管在血管压力下，氧化剂产生与抗氧化剂缓冲之间的平衡对于限制从适应到损伤的进程尤为重要。在这方面，抗氧化指数提供了关于随着肝脏压力因持续营养流动而积累是否消耗了氧化还原防御的见解（Astudillo等人，2023年）。在这种背景下，SOD和CAT的持续减少以及在不同饮食暴露下GSH水平的降低表明主要抗氧化防御受到广泛抑制，表明长期高脂肪摄入和味精暴露使活性氧的产生超过了缓冲能力（Lushchak，2012年；Ighodaro & Akinloye，2018年）。这些变化还指向Nrf2的潜在参与，Nrf2是肝脏中抗氧化和二期解毒反应的中心转录调节因子（Ngo & Duennwald，2022年）。在氧化应激下，Nrf2协调抗氧化和细胞保护系统的表达，包括参与谷胱甘肽代谢和解毒的酶；因此，SOD、CAT和GSH的持续减少可能反映Nrf2介导的补偿不足或尽管试图激活但仍消耗了抗氧化能力（Zhou等人，2022年）。此外，在共同暴露下两性中GST的选择性上调可能反映了旨在通过内源性抗氧化剂耗尽后解毒脂质过氧化产物的次级补偿反应（Allocati等人，2018年）。这种模式与二期解毒防御的部分参与一致，但不足以防止脂质过氧化。与这种受限的抗氧化缓冲一致，所有治疗组中MDA的增加表明高脂肪饮食和/或味精的暴露足以增加氧化剂负担，从而驱动脂质过氧化。由于MDA是一种活性醛，其积累可以促进加合物的形成并破坏酶活性和膜完整性，从而加剧炎症过程（Del Rio等人，2005年）。多个组中观察到的女性MDA升高与氧化应激生物学具有性别差异的证据一致，可能反映了脂质组成和氧化还原调节的差异，改变了过氧化生成和清除之间的平衡（Tenkorang等人，2018年）。

随着氧化还原稳态逐渐受损，氧化应激和炎症效应途径之间的平衡变得越来越重要，特别是考虑到早期的白细胞激活和抗氧化防御改变的证据。髓过氧化物酶（MPO）的活性提供了关于氧化应激是否伴随着白细胞来源的炎症机制激活的见解，因为由活化的中性粒细胞和单核细胞释放的MPO既是炎症氧化过程的介质也是标记物（Nicholls & Hazen，2005年）。在味精、高脂肪饮食（HFD）和HFD+味精暴露的男性以及味精暴露的女性中MPO活性的升高表明中性粒细胞相关的氧化途径的参与，这与之前观察到的总白细胞计数的增加和内源性抗氧化能力的降低一致。这种模式表明这些暴露可能使先天免疫细胞对炎症氧化损伤更加敏感（Lasker等人，2019年；Davies & Hawkins，2020年）。此外，HFD和HFD+味精下男性的MPO高于女性，表明饮食压力与先天免疫效应激活之间存在性别依赖的耦合，这可能受到性别-类固醇调节的免疫功能的影响（Hoffmann等人，2023年）。在这种MPO模式之后，血液学特征表明炎症信号不仅限于肝脏，还扩展到全身系统，这与慢性饮食压力下的低级别免疫激活一致（Purdy & Shatzel，2021年）。白细胞的变化表明先天免疫系统的警觉性增强，可以通过细胞因子与脂肪和肝脏组织的相互作用来加剧氧化还原失衡和代谢功能障碍，而在高脂肪喂养下红细胞指数的变化可能反映了在持续营养过剩期间红细胞的适应性和氧气运输需求的调整（Unruh等人，2015年）。

我们的发现对于在实验和临床环境中评估联合饮食暴露具有重要意义。数据表明，代谢不良的方向可能在高血糖或均匀血脂异常变得明显之前就已经出现，早期信号表现为脂肪分布改变、应激下的胰岛素反应性受损、氧化还原失衡和低级别免疫激活。这强调了仅依赖空腹血糖或体重作为代谢健康指标的局限性，特别是在饮食添加剂与高能量密度饮食相互作用以塑造长期风险的情况下。在人体测量学、代谢、脂质和氧化终点中观察到的明显性别特异性模式进一步表明，男性和女性在易感性窗口和机制途径上存在差异，这对风险分层和干预设计都有影响（Lin等人，2016年）。从转化的角度来看，这些发现支持对诸如味精这样的饮食添加剂在致肥胖食物环境中的更仔细审查，不是作为孤立的风险因素，而是作为在慢性营养压力下代谢恢复力的调节因子。从更广泛的营养、临床和公共卫生的角度来看，这些发现表明，当味精消费发生在致肥胖食物环境中时，它可能与健康风险最为相关，而不仅仅是作为孤立的暴露。在这种情况下，味精可能不仅仅作为一种调味剂，而是一种能够加剧高脂肪摄入引起的早期代谢、肝脏、氧化和炎症紊乱的饮食修饰剂（Banerjee等人，2021年）。这具有实际意义，因为味精通常与高能量密度、口感极好的加工食品一起消费，其中反复的共同暴露可能在疾病明显之前促进亚临床的代谢紊乱（Dunford等人，2023年）。这些反应的性别依赖性进一步表明，这种饮食模式的健康后果可能并不统一，男性和女性在早期代谢损伤的时间和主要特征上可能存在差异。因此，我们的发现支持在营养咨询、预防策略和未来的饮食风险评估中更仔细地审查含味精的饮食模式，特别是在习惯性摄入富含脂肪的加工食品的人群中。尽管体重、BMI和AC/TC比率提供了脂肪含量和中心脂肪分布改变的纵向证据，但未直接测量脂肪组织质量。因此，未来的研究应包括特定仓库的脂肪重量，以更好地定义在高脂肪饮食和味精共同暴露下的能量分配、脂肪酸储存和脂肪-肝脏代谢相互作用。此外，应解决此处观察到的系统变化的组织特异性机制，特别是在脂肪、肝脏和下丘脑部分，以确定饮食脂肪和味精如何相互作用以改变底物处理、内分泌信号、氧化防御和炎症激活。此类研究还应探讨观察到的氧化还原和炎症改变代表的是可逆的适应反应还是向不可逆代谢病理的早期步骤。包含直接脂肪测量、脂肪酸摄取、氧化和脂质生成的分子标志物以及针对性干预的纵向研究对于确定补偿失败的阈值以及制定更好地反映现实世界共同暴露复杂性的饮食指南至关重要。

结论：这项研究表明，长期暴露于由高脂肪饮食和味精组成的复合饮食环境会在Wistar大鼠中引发一系列协调且性别依赖的代谢、血液学和氧化还原紊乱，这些变化随时间展开。从暴露组学的角度来看，这些发现表明出现的表型反映了并非孤立的营养侵害，而是共同发生的饮食暴露之间的相互作用，这些暴露累积性地重塑了代谢调节。与其立即引发明显的高血糖或均匀的血脂异常，饮食暴露组首先表现为脂肪分布改变、代谢挑战下的胰岛素反应性受损、内源性抗氧化能力的抑制以及低级别免疫激活。在这种背景下，味精作为一种饮食化学修饰剂，放大由致肥胖饮食引起的能量稳态、脂质处理和氧化平衡的紊乱，而不作为独立的毒素。观察到的不同性别特异性轨迹进一步表明适应能力和脆弱性的差异，女性表现出早期的人体测量学和脂质敏感性，而男性则表现出后期出现的肝脏和炎症改变。这些发现共同强调了纵向、多系统评估饮食暴露效应的重要性，因为饮食暴露组内的早期适应性变化可能会暂时掩盖向心血管代谢功能障碍发展的趋势。

**作者贡献声明：**
- Temitope Adedeji：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、数据可视化、验证、监督、资源提供、方法论设计、数据分析、概念形成。
- Seyi O Aleruwa：研究设计、数据分析。
- Ismail A Oguntade：研究设计、数据整理。
- Zainab Amoo：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿。
- Hope Francis：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、数据可视化。
- Mercy Awoleye：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、数据可视化。
- Joseph Chimezie：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、数据可视化、数据分析。
- Worship Agbonifo：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、数据可视化、验证、方法论设计、数据分析。

**未引用参考文献：**
- Badmus Olufunto等人，2022年；Mortensen等人，2017年；ABC，2025年；NCD-RisC NRFC，2024年。

**利益冲突声明：**
作者声明不存在任何利益冲突。

**数据可用性声明：**
本研究的所有支持性数据均包含在 manuscript 中，包括图表、表格、图例以及结果部分中引用的补充材料。未生成或分析任何超出 manuscript 中报告范围的数据集，也未使用任何公共数据存储库。

**资助情况：**
本研究未获得任何公共部门、商业部门或非营利机构的专项资助。