《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：RNA-based therapeutics for Alzheimer’s disease and related tauopathies: challenges and opportunities
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Tau蛋白病变是一类以病理性Tau蛋白积累为特征的神经退行性疾病。尽管涉及单克隆抗体和小分子抑制剂的疗法已取得进展，但迄今为止多项临床试验均告失败，这凸显了对创新分子方法的迫切需求。基于RNA的疗法通过在分子起源处靶向Tau蛋白，提供了一种替代性的疾病修饰方法
Tau蛋白病变是一类以病理性Tau蛋白积累为特征的神经退行性疾病。尽管涉及单克隆抗体和小分子抑制剂的疗法已取得进展，但迄今为止多项临床试验均告失败，这凸显了对创新分子方法的迫切需求。基于RNA的疗法通过在分子起源处靶向Tau蛋白，提供了一种替代性的疾病修饰方法。多样化的模式，如信使RNA(mRNA)、反义寡核苷酸(ASO)、RNA干扰(RNAi)和单链寡核苷酸(SSO)，提供了独特的前景。尽管其面临的挑战同样多样，但也存在共性问题。本综述审视了RNA疗法治疗Tau蛋白病变这一新兴领域，概述了新兴模式、转化障碍、分子靶点、临床试验和专利趋势。
1. Tau生物学的复杂性带来了独特的治疗挑战
Tau蛋白病变是一组以微管相关蛋白Tau (MAPT) 病理性聚集为特征的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病 (AD)、进行性核上性麻痹 (PSP)、皮质基底节变性 (CBD)、额颞叶痴呆 (FTD) 和慢性创伤性脑病 (CTE)。尽管这些疾病共享Tau失调这一共同特征，但它们在主要的Tau异构体、聚集模式和受影响脑区方面存在差异，导致不同的临床和病理表型。理解这些机制差异对于开发有效的疾病修饰疗法至关重要。尽管对Tau生物学进行了数十年的研究，但目前针对Tau蛋白本身的治疗策略（如免疫疗法、小分子抑制剂或翻译后修饰抑制剂）在临床试验中大多未能产生有意义的临床获益。主要挑战包括血脑屏障 (BBB) 穿透性差、有效清除细胞内Tau聚集体的能力有限以及脱靶效应。此外，由于Tau病理生理学的改变通常在临床症状出现前数年就已开始，因此在症状期进行的干预往往为时已晚。单克隆抗体和小分子抑制剂在临床试验中未能显示出一致的疗效，这归因于Tau生物学的复杂性：其存在多种剪接变体产生六种不同异构体，且每种异构体都经历广泛的翻译后修饰（如过度磷酸化、乙酰化、糖基化、泛素化等）。这些修饰动态调节微管稳定性和细胞内信号传导。Tau还与多种细胞通路相互作用，参与微管组织、突触信号传导、轴突成熟、RNA结合、应激颗粒动力学、先天免疫信号以及线粒体动力学等过程。这些多层复杂性使得蛋白导向疗法的开发极具挑战性。因此，研究人员对在RNA水平靶向Tau表达的“上游”方法产生了浓厚兴趣。在此背景下，基于RNA的疗法（如ASO、siRNA和RNA靶向CRISPR系统）通过调节MAPT基因表达或剪接，在早期病理级联反应中发挥作用，成为极具前景的替代方案。
2. 用于治疗Tau蛋白病变的RNA模式具有多样性
多种RNA治疗模式正在被探索用于治疗Tau蛋白病变，每种模式都利用独特的机制和优化的中枢神经系统 (CNS) 递送平台。反义寡核苷酸 (ASOs) 是临床上最先进的策略之一，通过结合MAPT前体mRNA来调节剪接或通过RNase H介导的裂解促进转录本降解，通常通过鞘内注射给药。MicroRNAs (miRNAs) 作为内源性转录后调节因子，可通过病毒载体或纳米颗粒递送，用于调节Tau相关通路网络。mRNA疗法旨在通过脂质纳米颗粒封装外源性mRNA，恢复或增强参与Tau调节的保护性蛋白的产生，代表了一种灵活的“功能获得”平台。小干扰RNA (siRNA) 通过RNA诱导的沉默复合物 (RISC) 介导的降解来沉默MAPT mRNA，通常经由鞘内或静脉途径递送，具有高特异性和强效基因敲低效率。核酶和DNAzyme虽然临床进展较慢，但通过催化切割MAPT转录本来直接减少Tau蛋白合成，提供了高度特异性的催化方法。RNA适配体则是短链结构化RNA，能以高亲和力结合Tau或其相关蛋白以阻断聚集，通常经由静脉或鼻内途径递送。总体而言，每种RNA模式在Tau蛋白病变治疗中均具有独特的优势和局限性，选择最佳模式需要平衡靶点特异性、递送可行性、治疗持久性以及与特定Tau蛋白病变潜在病理机制的契合度。
3. 基于RNA的疗法可以直接或间接靶向Tau
RNA技术在Tau蛋白病变中的治疗潜力取决于分子靶点和所选模式的选择。这些靶点大致可分为直接调节Tau蛋白及其聚集体，以及通过作用于激酶和磷酸酶等上游调节因子间接影响Tau病理。直接靶向Tau仍然是最具特异性的治疗策略，RNA疗法（如ASO和siRNA）可被设计用于通过降解MAPT转录本或调节剪接模式来减少总Tau表达，这对于由于Tau过表达或异构体失衡直接导致神经毒性的病例（如携带MAPT突变的额颞叶痴呆）尤为有用。靶向激酶代表了间接但强有力的调节Tau病理的手段，多种激酶（如糖原合成酶激酶3β (GSK3β)、周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)）可使Tau磷酸化从而促进聚集，RNA疗法可用于下调这些激酶。靶向磷酸酶，特别是蛋白磷酸酶2A (PP2A)，提供了另一种Tau调节方法，PP2A是负责Tau去磷酸化的主要磷酸酶，其活性降低与多种Tau蛋白病变有关，通过RNA疗法增强其活性可能恢复Tau磷酸化平衡。这些多样化的靶向策略反映了Tau病理的多因素性，最佳治疗策略可能涉及基于疾病阶段和分子亚型的组合靶向或序贯干预。
4. RNA基于的Tau蛋白病变疗法面临多重挑战与可能性
将RNA疗法从实验室成功转化为临床应用面临着一系列严峻挑战，涵盖生物学、技术和临床领域。首要挑战在于向中枢神经系统 (CNS) 的有效递送，血脑屏障 (BBB) 构成了系统性给药的重大障碍。潜在解决方案包括工程化肽穿梭（如转铁蛋白受体配体）、优化脂质纳米颗粒配方、鞘内给药、脑室内植入皮下储液囊给药以及使用具有增强CNS嗜性的腺相关病毒 (AAV) 载体。除了克服解剖屏障外，在CNS内实现精确的细胞靶向也增加了复杂性，因为Tau病理和RNA递送需求在神经元和胶质细胞群中存在差异。维持RNA在生物环境中的完整性也是一个关键问题，RNA分子本质上不稳定且易被核酸酶降解，化学修饰（如2'-O-甲基和硫代磷酸酯键）以及锁核酸 (LNA) 的应用可增强其稳定性。脱靶效应和免疫原性是另一大风险，合成RNA可通过Toll样受体 (TLRs) 激活先天免疫反应，化学修饰和筛选工具有助于改善安全性。实现持续的Tau抑制通常需要重复给药，这引发了长期毒性和患者依从性的担忧，缓释制剂或储库式递送系统正在开发中。Tau蛋白病变的分子异质性（不同疾病由3R或4R Tau异构体主导）使得通用方法难以奏效，需要开发异构体特异性的RNA疗法。此外，大规模生产RNA疗法的成本、复杂性和严格质量控制仍是瓶颈，而缺乏监管先例也使得审批路径充满挑战，开发者正越来越多地利用加速批准途径并与监管机构早期接触。
5. RNA疗法治疗Tau蛋白病变的临床转化仍处于起步阶段
RNA疗法向Tau蛋白病变临床试验的转化标志着向疾病修饰干预迈出了重要一步。截至2026年4月，多项治疗候选药物正处于不同的临床开发阶段。其中最先进的候选药物是BIIB080 (IONIS-MAPT Rx)，这是一种由Ionis Pharmaceuticals与Biogen合作开发的gapmer，直接靶向MAPT mRNA以减少总Tau蛋白的产生，通过鞘内给药，已在早期AD患者中完成1b期研究，显示出剂量依赖性的脑脊液 (CSF) Tau降低和良好的耐受性，目前正在推进2期临床研究。LY3954068是Eli Lilly开发的一种siRNA候选药物，同样靶向MAPT mRNA，目前正在早期症状性AD患者中进行1期临床试验，旨在评估安全性、药代动力学和靶点参与度。NIO752是诺华开发的另一种Tau靶向ASO，已完成PSP的1期试验，目前正在早期AD中进行1b期研究，评估鞘内给药后的药效学、安全性、耐受性和药代动力学。这些早期试验的经验表明，干预时机可能对疗效至关重要，临床前和早期症状阶段可能是最合适的干预窗口。此外，鉴于淀粉样蛋白病理通常先于Tau聚集，RNA靶向Tau疗法与淀粉样蛋白靶向策略（如抗Aβ单抗）的组合或序贯方法被认为是极具前景的治疗策略，有望协同减缓疾病进展。
6. 引用率最高的专利与RNA药物递送方法相关
随着基于RNA的Tau蛋白病变疗法日益受到关注，学术界、生物技术公司和生物制药公司在知识产权领域的投入也在增加。通过对Lens.org平台的系统专利检索分析发现，RNA药物递送是影响力最大的专利领域。分析显示，相关专利申请数量呈上升趋势。在机构层面，Alector LLC、Ionis Pharmaceuticals Inc.和Biogen MA Inc.是该领域的主要专利持有者。进一步对高被引专利的分析表明，排名前十的专利涵盖了从寡核苷酸治疗平台到基于生物标志物的靶向和诊断技术。其中被引用次数最多的专利“Drug delivery product and methods”获得了超过300次引用，被归类于ASO领域，这表明RNA递送系统的基础性贡献对于靶向Tau等CNS靶点是至关重要的。其他高被引专利则来自罗切斯特大学、苏黎世大学等学术机构，侧重于评估脑部广泛旁血管清除通路和生成疾病特异性结合分子，以及Nanosomix和Rosetta Inpharmatics等公司，突出了诊断生物标志物与RNA调节平台的整合。这些发现共同强调了基础递送、靶向和诊断平台在塑造当前Tau定向RNA疗法格局中的重要性。
7. 塑造基于RNA的Tau蛋白病变疗法的未来
随着RNA疗法向Tau蛋白病变的临床应用推进，它们引发了关于安全性的重要监管考量。与小分子药物不同，ASO、siRNA和mRNA构建体等大分子疗法在生物制品或先进治疗药物产品 (ATMP) 法规下面临更广泛的监管审查。由于这些药物常通过鞘内递送直接在CNS内发挥作用，因此需要全面评估脱靶效应、长期安全性和药代动力学。RNA疗法在Tau蛋白病变领域的未来前景广阔，多种类别的干预措施针对不同的靶点和开发阶段。递送系统的进步（包括脂质纳米颗粒、受体介导的转运和自扩增RNA构建体）对于BBB穿透、实现全身和靶向给药以及促进慢性治疗方案至关重要。成功的临床转化将取决于整合先进的生物标志物和分层试验设计，以实现个性化治疗策略。尽管存在长期安全性、持久性、免疫原性以及治疗常与TDP-43等其他蛋白病变重叠的混合表型等巨大障碍，但基于RNA的模式（ASO、siRNA、miRNA、核酶和mRNA疗法）作用于Tau聚集的上游，提供了调节基因表达、纠正剪接和调节参与Tau产生和磷酸化的关键通路的机会。正在进行的靶向MAPT及其调节因子的临床试验，加上不断扩大的专利格局和CNS靶向递送系统的进展，正在加速临床转化。最终，持续的创新和临床验证将决定这些干预措施的影响，通过合作研究，基于RNA的疗法有潜力提供真正的疾病修饰益处，并改变Tau蛋白病变的自然病程。
