Enpatoran（一种Toll样受体7/8抑制剂）在中度至重度系统性红斑狼疮中的疗效：来自一项多中心、国际性、双盲、安慰剂对照的2期剂量探索试验的B组研究结果

《The Lancet》：Enpatoran, a Toll-like receptor 7/8 inhibitor, in moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: findings from Cohort B of a multicentre, international, double-blind, placebo-controlled dose-finding phase 2 trial

　　埃里克·F·莫兰德 | 玛丽亚·达尔埃拉 | 豪尔赫·桑切斯-格拉罗 | 大卫·R·皮尔森 | 维多利亚·P·沃思 | 约尔格·温泽尔 | 桑杰夫·罗伊 | 克里斯蒂娜·克莱因蒙德 | 汉斯·格尔林 | 埃夫里迪基·斯古鲁迪 | 莱娜·克洛普-舒尔茨 | 弗拉维·莫罗 | 鲁丝·费尔南德斯-鲁伊斯 | 理查德·弗里
澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学炎症疾病中心

**摘要**
Toll样受体（TLR7/8）是先天性和适应性免疫的激活因子，参与了狼疮的发病机制。在WILLOW研究的B队列中，这是一项二期、随机、安慰剂对照、双盲、篮子法剂量研究，评估了一种名为enpatoran的口服小分子抑制剂对活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者的作用。

**方法**
符合条件的参与者年龄在18至75岁之间，患有中度至重度SLE（伴有或不伴有皮肤表现），病程至少为6个月，并且在筛查前正在接受稳定剂量的药物治疗。参与者来自22个国家的132个研究中心。第一阶段中，参与者以1:2的比例随机分配接受安慰剂或100毫克enpatoran，每天两次。在招募了60名参与者后，进入第二阶段，额外参与者以1:1:1:1的比例随机分配接受25毫克、50毫克或100毫克enpatoran或安慰剂，每天两次，持续24周。随机分配时考虑了地区、生物标志物状态和Lupus Erythematosus National Assessment–SLE Disease Activity Index（SLEDAI）评分。主要目的是通过第24周的British Isles Lupus Assessment Group（BICLA）反应率来评估enpatoran的剂量-反应关系。研究访问安排在第0周到第24周，之后为未选择进入长期扩展研究的参与者安排了2周的安全性随访期。从第2周到第12周，根据临床耐受情况逐渐减少糖皮质激素的剂量，使其不超过每天5毫克。在整个研究过程中持续监测不良事件；所有研究访问时都评估了安全性参数（包括体格检查、生命体征以及常规的生化和血液学指标）。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT05162586）注册，目前正在进行长期扩展研究。

**结果**
2022年5月4日至2024年2月6日期间，共筛选了715名参与者进入WILLOW研究的A队列和B队列；其中354人被随机分配到B队列的安全性人群中（95人接受安慰剂，71人接受25毫克enpatoran，74人接受50毫克enpatoran，114人接受100毫克enpatoran）。一名被分配到安慰剂组的参与者不符合条件，从疗效分析中被排除。353名参与者中，335人为女性（95%），18人为男性，中位年龄为41岁（IQR 33–51岁）。在第24周，研究未能达成基于BICLA反应率的统计学显著剂量-反应关系（p=0.14）。所有剂量的enpatoran组在第24周的BICLA反应率均高于安慰剂组（25毫克组：71人中41人[58%]，相对风险比[OR]为2.2 [95% CI 1.1–4.0]；50毫克组：74人中36人[49%]，OR为1.5 [95% CI 0.8–2.8]；100毫克组：114人中56人[49%]，OR为1.6 [95% CI 0.9–2.8]）。最常见的治疗相关不良事件是腹泻，分别在25毫克组71人中的4人（6%）、50毫克组74人中的2人（3%）和100毫克组114人中的2人（2%）以及安慰剂组95人中的7人（7%）中发生。严重不良事件在25毫克组71人中的1人（1%）、50毫克组74人中的3人（4%）、100毫克组114人中的5人（4%）和安慰剂组95人中的3人（3%）中报告。

**解读**
在这项针对中度至重度SLE患者的研究中，enpatoran Compared with 安慰剂提高了BICLA反应率；然而，基于BICLA反应的统计学显著剂量依赖性效应这一主要目标未能实现。enpatoran在所有剂量组中均表现出良好的耐受性。

**资助**
默克 Healthcare（德国达姆施塔特）

**背景**
在过去60年里，仅有两种靶向疗法被批准用于系统性红斑狼疮（SLE），仍有许多未被满足的需求，需要减轻疾病负担并减少糖皮质激素的使用，因为后者具有累积毒性。Toll样受体（TLR7/8）是干扰素信号传导和B细胞激活的关键上游驱动因素，这些因素已知与狼疮的发病机制有关；TLR7还与糖皮质激素耐药性有关。在狼疮的临床前模型中，TLR7/8的抑制显示出了减少糖皮质激素使用的潜力。Enpatoran是一种首次进入临床研究的口服小分子TLR7/8抑制剂。

**研究背景**
我们于2025年8月13日在PubMed上搜索了从数据库建立至今发表的关于TLR7/8抑制剂的相关英文临床试验，使用以下关键词在标题或摘要中筛选：（“SLE” 或 “systemic lupus erythematosus” 或 “CLE” 或 “lupus nephritis” 或 “lupus”）AND （“TLR7/8” 或 “TLR7” 和 “TLR8” 或 “Toll-like receptor 7/8”）。共发现了4项关于TLR7/8抑制剂的早期阶段试验。一项针对SLE的E6742的1/2期研究和一项针对健康志愿者的MHV370的1期研究表明，TLR7/8在I型干扰素通路激活中起作用，具有初步的有效性和安全性结果。在一项针对皮肤红斑狼疮（CLE）患者的1b期试验中，afimetoran表现出良好的耐受性，并且与TLR7/8通路相关细胞因子和干扰素基因特征（IFN-GS）的表达减少相关。一项针对健康参与者的enpatoran的1期初步安全数据显示，enpatoran耐受性良好，没有剂量限制性的不良事件。此外，一项针对活动性CLE和SLE参与者的1b期研究显示，每天两次100毫克的剂量能够以剂量依赖的方式改善全身性疾病活动并降低IFN-GS，且没有耐受性问题。现有数据支持进一步在2期试验（WILLOW）中评估enpatoran对SLE患者的效果。

**本研究的价值**
据我们所知，WILLOW研究是首个针对SLE的TLR7/8抑制的安慰剂对照临床试验。它研究了enpatoran对皮肤相关和全身性疾病活动的影响，提供了enpatoran潜在临床益处的整体概况，同时加深了对疾病根本机制的理解。这项全球性的2期临床试验验证了早期Ib期研究关于enpatoran的效果。WILLOW招募了大量具有代表性的参与者，他们接受了标准治疗以及25毫克、50毫克或100毫克enpatoran（每天两次）。本文报告的B队列包括具有中度至重度活动性SLE症状的参与者，而A队列则包括具有CLE或SLE皮肤表现的参与者（其结果另行报告）。

**所有可用证据的启示**
尽管未能达到统计学显著的剂量-反应关系这一主要目标，但在所有enpatoran剂量组中均观察到全身性疾病活动的降低，这体现在第24周的BICLA反应率优于安慰剂组。此外，在多个预先指定的次要和探索性临床及生物标志物结局指标上，enpatoran显示出了具有临床意义的治疗效果。所有enpatoran组的BICLA反应率加上临床意义上的糖皮质激素减少率均优于安慰剂组。enpatoran对I型干扰素活性的影响从第2周开始就得到了体现，并在整个治疗期间持续存在。enpatoran的耐受性良好，治疗相关不良事件的发生率与安慰剂组相似。总体而言，这些发现强调了TLR7/8激活在SLE中的重要作用，以及TLR7/8抑制在减轻SLE的皮肤和全身性疾病活动中的作用，支持进一步在3期试验中研究enpatoran的潜力。

**引言**
系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有复杂病理生理学的慢性自身免疫性疾病，涉及多个器官，其特征是病情发作和缓解期的交替。当前的SLE治疗方法往往无法充分控制疾病活动，并且与累积毒性相关。在过去60年里，仅有两种靶向生物疗法被批准用于SLE，即针对B淋巴细胞刺激蛋白和B细胞激活因子的belimumab以及针对I型干扰素受体的anifrolumab。临床指南建议的双重治疗目标是降低疾病活动和减少糖皮质激素用量。然而，在3期临床试验的汇总分析中，belimumab和anifrolumab在1年时的SLE低疾病活动状态（LLDAS）分别仅达到17%和30%，缓解率分别为8%和15%。实现治疗目标仍然具有挑战性，这突显了对新型靶向疗法的需求。SLE的特点是免疫耐受性的丧失和先天性与适应性免疫的失调，表现为针对核酸的自身抗体以及I型干扰素细胞因子的激活。异常的I型干扰素和抗体产生导致局部和全身性炎症循环，从而导致不可逆的器官损伤。SLE患者的血液和组织细胞中I型干扰素基因特征（IFN-GS）增加；在皮肤红斑狼疮（CLE）患者的病变和非病变皮肤中观察到干扰素激活；皮肤和其他器官中的局部干扰素产生促进了SLE的自身免疫过程。扩大SLE的治疗范围，而不仅仅针对干扰素或B细胞，可能会改善疾病控制。

**引言（续）**
SLE的病因尚不清楚。Toll样受体（TLR7/8）在先天性和适应性免疫反应中具有专门的、上游的作用，可能参与SLE的发病机制。TLR7/8在先天免疫反应中对病毒核酸的响应中诱导I型干扰素的表达，并是干扰素激活的关键驱动因素。此外，TLR7/8信号通路在髓系细胞、中性粒细胞和B细胞的激活中发挥着核心的免疫调节作用。在儿童期发病的SLE中，增强TLR7信号传导的功能获得性突变会导致I型干扰素的表达和B细胞受体激活的B细胞的异常存活。此外，CLE中角质形成细胞的干扰素表达升高会触发TLR7依赖性的全身性自身免疫的发展。为了验证TLR7/8在SLE发病机制中的关键作用，需要进行一项随机临床试验来验证其作用。Enpatoran是一种新型的口服小分子TLR7/8抑制剂。临床前研究表明，TLR7/8抑制能够在狼疮模型中减少炎性细胞因子的产生，并具有减少糖皮质激素使用的潜力。早期1期研究显示，enpatoran在健康参与者中耐受性良好，没有剂量限制性的不良事件，且在亚洲（日本）和白人参与者中的药代动力学和药效学特性相似。在针对活动性CLE和SLE患者的1b期研究中，每天两次100毫克的enpatoran在第4周后改善了系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI-2K）评分（这一效果持续到第24周），降低了IFN-GS，并且耐受性良好。这些数据支持进一步在CLE或SLE中评估enpatoran的作用。WILLOW研究采用了新颖的篮子设计，分为两组参与者，一组接受enpatoran或安慰剂。A组包括仅具有CLE症状的参与者，B组包括具有SLE皮肤表现的参与者。该研究的主要目标得以实现，enpatoran在第16周显示出基于皮肤疾病活动减少的剂量-反应关系。治疗组的分组从第2周开始，观察到具有临床意义的反应以及IFN-GS的显著抑制。B组包括具有中度至重度SLE症状的参与者，无论是否伴有皮肤表现，旨在探索enpatoran在British Isles Lupus Assessment Group（BICLA）反应方面的剂量-反应关系，并进一步评估其疗效、药代动力学和安全性。第一部分随机分配参与者接受安慰剂或enpatoran治疗，第二部分比较了安慰剂与三种不同剂量的enpatoran的效果。对于选择不参加长期扩展研究的参与者，还进行了为期2周的安全性随访。从第2周到第12周，根据临床耐受情况逐渐减少糖皮质激素的剂量，直至达到每天5毫克或更低的泼尼松等效剂量，并维持这一剂量直至第24周。各研究机构的伦理委员会或独立伦理小组批准了研究方案（见附录第6-8页），并且该研究由独立的数据和安全性监测委员会进行监督。参与者均提供了书面知情同意书。所有作者都对研究手稿的撰写做出了贡献，并对报告数据的准确性和完整性以及研究方案的执行保证负责。该研究已在ClinicalTrials.gov平台上注册（注册号NCT05162586），目前研究已经完成，同时正在进行一项单独的长期扩展研究。完整的资格标准见附录（第7-10页）。简而言之，符合条件的成年人年龄在18至75岁之间，必须拥有系统性红斑狼疮（SLE）的确诊结果（符合系统性红斑狼疮国际协作诊所[SLICC]的标准，或至少满足美国风湿病学会[ACR]或欧洲抗风湿联盟[EULAR]/ACR 2019标准的4项中的任何一项）。他们的疾病活动度为中度至重度（根据BILAG 2004标准评定为1A及以上），并且SELENA-SLEDAI评分达到6分或以上，或者CLASI-A评分达到8分或以上；这些指标均在筛查时进行评估。参与者疾病的持续时间至少为6个月，并且在筛查前至少8周内一直接受某种免疫调节剂或免疫抑制剂治疗，或者至少2周内一直接受口服或局部糖皮质激素治疗。参与者的种族和性别数据（女性或男性）来自研究者填写的研究表格。

**随机化与盲法**
在第一部分中，参与者通过集中式的网络系统随机分配到6人的治疗组；在第二部分中，参与者被随机分配到4人的治疗组。分配情况对研究者和赞助者保密，只有赞助者的统计学家知道各组的组成。在第一部分中，参与者以1:2的比例被随机分配到每天两次服用安慰剂或100毫克enpatoran组。当第一部分有60名参与者参加后，第二部分开始，参与者以1:1:1:1的比例被随机分配到安慰剂组或每天两次服用25毫克、50毫克或100毫克enpatoran组，持续24周。随机化过程考虑了地区（亚洲、北美和西欧、中美洲和南美洲以及其他地区）、生物标志物状态（高IFN-GS水平或RNA自身抗体阳性 vs 低IFN-GS水平及RNA自身抗体阴性）以及筛查时的混合SELENA-SLEDAI评分（≥10 vs <10）。为了防止治疗代码与临床数据关联，患者的识别信息在药代动力学样本分析时被隐藏。参与者、研究者和赞助者均不知道他们被分配到了哪种治疗组。

**结局指标**
主要目标是评估enpatoran在降低疾病活动度方面的剂量-反应关系，依据的是第24周的BICLA反应率（定义为满足以下所有条件：BILAG 2004评分在基线时有所有A级评分提高到B、C或D级，且所有B级评分在24周时提高到C或D级；BILAG评分未见恶化；混合SELENA-SLEDAI评分从基线到24周未见恶化；医生对SLE疾病活动度的全球评估评分（Visual Analogue Scale，范围0表示无疾病，3表示疾病最严重）未增加≥0.3分）。预先指定的探索性亚组分析根据IFN-GS状态（高 vs 低）和基线时的糖皮质激素剂量（≥10毫克 vs <10毫克泼尼松等效剂量）来评估第24周的BICLA反应率。

预先指定的次要疗效指标包括：每天接受10毫克或以上泼尼松等效剂量的参与者中，BICLA反应率和糖皮质激素剂量有临床显著减少的比例（每天泼尼松等效剂量在第1周时从≥10毫克减少到≤5毫克，并持续到第24周）；在研究期间糖皮质激素剂量有临床显著减少的参与者比例；系统性红斑狼疮应答指数（SRI）-4反应、达到LDLDAS标准或在第24周达到SLE缓解标准（详见附录第6页的定义）；第24周时疼痛和肿胀关节数量相对于基线的变化；从基线到第24周医生对SLE疾病活动度的全球评估变化；首次出现中度或重度BILAG病情加重的时间，以及从第1周到第24周首次出现SELENA-SLEDAI严重病情加重的时间；以及从基线到第24周慢性疾病功能评估（FACIT）-疲劳评分的变化（5级李克特量表，评分越高表示生活质量越好）。

**数据评估**
一个终点评估委员会对患者的隐蔽数据（如疾病活动度的减少和狼疮病情加重的情况）进行了审查，以确保研究者对SLE评估的质量。

**探索性药效学和药代动力学评估**
探索性的药效学和药代动力学评估包括从第2周至第26周血清IFNα浓度和全血IFN-GS水平的变化，以及每个剂量组在下一次给药前最后一次给药间隔结束时enpatoran的血浆浓度（Ctrough）。对于具有皮肤表现的参与者亚组（筛查和基线时CLASI-A评分≥8），预定的探索性疗效指标包括第24周的CLASI-50反应（评分相比基线提高≥50%）；从基线到第24周CLASI-A总分的改变；达到皮肤缓解标准（CLASI-A总分为0至1，或CLASI-A总分为0至3，并且CLASI-A总分为0同时CLA-IGA评分也为0至1）。CLASI-70反应（定义为CLASI-A评分相比基线提高≥70%）被作为探索性终点，后续进行了额外的统计分析。对于具有皮肤表现的参与者，还预先指定了第24周的BICLA反应率和SRI-4反应率。安全性指标包括治疗相关不良事件的发生频率、性质和严重程度、严重不良事件、特别关注的不良事件，以及实验室指标（包括使用Fridericia公式校正后的QT间期[QTcF]的临床显著变化）。

**研究流程**
在5-7周的筛查期间，参与者接受了SLE的诊断检查，包括用药史记录、分类标准确认和胸部影像学检查。从第0周到第24周安排了研究访视，对于选择不参加长期扩展研究的参与者，还进行了为期2周的安全性随访。从第2周至第12周，根据临床耐受情况逐渐减少糖皮质激素的剂量，直至达到每天不超过5毫克的泼尼松等效剂量。在第一部分中，参与者每天两次服用100毫克enpatoran或安慰剂；在第二部分中，参与者每天两次服用25毫克、50毫克或100毫克enpatoran或安慰剂。对于两部分研究，参与者自行服药（早上4片，晚上4片），根据分配的剂量不同，可能含有25毫克enpatoran、安慰剂片或两者的组合。要求参与者用一杯水服药，且在预定访视时需等待完成给药前的各项评估。

**数据记录**
除了第2周外，所有研究访视时均记录了BICLA反应（BILAG 2004评分、SELENA-SLEDAI评分、医生对SLE疾病活动的全球评估）、28个关节的数量以及SFI。SRI-4和LDLDAS评分由研究者每4周评估一次，从第4周持续到第24周。FACIT-Fatigue评分由患者在第0周、第4周、第8周、第12周、第24周和第26周的研究访视时报告。研究者对CLASI和CLA-IGA结果的评估在所有研究访视时都进行了记录。

**测量方法**
enpatoran的血浆浓度在基线时以及第2周、第4周、第8周、第12周服药前60分钟，以及基线时、第2周、第4周、第8周服药后1-2小时，第16周、第20周和第24周访视期间的任何时间进行了测量。血清IFNα浓度的测量使用Simoa平台（Rules-Based Medicine，美国德克萨斯州奥斯汀）完成。IFN-GS水平在基线时以及第2周、第4周、第12周、第16周、第24周使用AutoImmune Profile（AIP）-IFN-1检测方法（DxTerity Diagnostics，加利福尼亚州托伦斯；IQVIA Laboratories中国，北京）进行测量，并通过HERC5、IFI27、IFIT1和RSAD2的基因表达值平均值来计算。

**不良事件监测**
在整个研究期间持续监测不良事件；所有研究访视时都评估了安全性参数（包括体格检查、生命体征、常规实验室检查和血液学指标）。QTcF使用心电图在基线时（给药前和给药后1-2小时）、第2周、第8周、第20周（给药后1-2小时）以及第24周（访视期间尽可能早的时间点）进行测量。

**统计分析**
疗效分析基于完整分析集进行，即正确随机分配到B组的参与者。皮肤相关结局指标仅在具有皮肤表现的参与者中进行分析。安全性分析集包括所有接受了至少一次研究治疗的参与者。生物标志物分析针对的是那些在基线时接受了一次或多次enpatoran或安慰剂治疗，并且基线时有可测量数据且没有影响药效学或药代动力学的重大事件的参与者。研究方案允许最多招募432名参与者。为了确保在检测第24周BICLA反应率的剂量-反应关系时具有80%的统计功效，我们采用了广义多重比较程序建模（MCP-Mod）方法（一种在控制I型错误率的同时测试多个剂量-反应关系的方法）。候选模型在附录（第11页）中有详细描述。第一部分需要在两个治疗组（每天两次服用安慰剂或100毫克enpatoran）中招募60名参与者；第二部分计划招募280名参与者，分为四个治疗组（每天两次服用安慰剂或25毫克、50毫克或100毫克enpatoran）。如果根据第一部分的中期分析认为有必要调整剂量，第二部分的招募人数可以增加到372名。使用逆正态方法合并第一部分和第二部分的p值。假设安慰剂组的反应率为25%，最高剂量组的反应率为50%。主要目的的全球零假设是：第24周时两组之间的BICLA反应无差异。统计显著性在单侧0.025的α水平下得到证明。

**亚组分析**
主要终点（第24周的BICLA反应率）和关键次要终点（SRI-4）的探索性亚组分析是预先指定的。对于具有皮肤表现的参与者，CLASI和SRI-4反应的亚组分析是在事后定义的。所有其他探索性终点也是预先指定的。除了主要分析外，当p值超过统计显著性阈值，或者95%的置信区间（CI）对于差异不包含0或比率不包含1时，次要和探索性分析的结果被视为表明enpatoran具有潜在的积极效应。当呈现结果时，95%的CI使用Clopper–Pearson方法计算，组间差异使用Miettinen–Nurminen方法计算（附录第11页）。比值比（OR）基于分层因素（地区和生物标志物状态）和基线评分的逻辑回归模型得出。

**结论**
除非特别指出，否则当p值超过统计显著性阈值，或者95%的置信区间对于差异不包含0或比率不包含1时，次要和探索性分析的结果被视为表明enpatoran具有积极的效应。为了筛选亚组效应，使用了逻辑回归模型，其中治疗组、亚组以及治疗与亚组的交互作用作为分类变量。连续性终点通过混合模型进行分析，该模型考虑了重复测量数据，并以地区、生物标志物状态、治疗和分析访问作为分类变量，基线评分（如适用）以及基线SELENA-SLEDAI总分为协变量，并考虑了治疗与分析访问的交互作用。二元终点则通过描述性统计（计数和百分比）进行总结。由于中南美洲及其他地区的参与人数较多，分析中将地区因素定义为三个层次：北美和欧洲、中南美洲以及世界其他地区，因此将东欧（在随机分配时归类为世界其他地区）与北美和西欧合并。

对于二元反应终点，早期治疗中断、使用禁止的方案治疗（即新的或增加的免疫抑制剂或抗疟疾药物），以及根据终点评估委员会确定的糖皮质激素使用方案偏差都被视为无反应的指标；其他导致数据缺失的原因也被视为无反应。在分析第24周CLASI-A的变化这一连续性次要终点时，假设缺失数据是随机缺失的。事件发生时间是从第1天（随机分配）到事件首次发生的时间。如果患者在中途退出研究或研究完成但未发生事件，则在该次评估时将事件视为发生。

事件发生时间的分组log rank检验考虑了地区、生物标志物状态和SELENA-SLEDAI评分作为分层因素。治疗效果和95%双侧置信区间的估计基于分层Cox模型的风险比，其中包含治疗组和由随机分配分层因素定义的分层。通过Kaplan–Meier方法按治疗组估计了事件发生时间的累积分布函数。所有分析均使用SAS软件版本9.4或更高版本进行，除了使用MCP-Mod方法进行主要估计量的分析，该分析使用R版本4.1.3或更高版本；药代动力学参数的推导使用了Phoenix WinNonlin版本8.3或更高版本（美国新泽西州普林斯顿市Certara公司）。

**资金来源的作用**
WILLOW研究由Merck Healthcare赞助。参与研究的公司员工参与了数据收集、分析、结果解读、手稿撰写，并同意提交研究结果。医学写作方面的支持由Helen Beaumont和Nicole Jones代表Amica Scientific（英国麦克莱斯菲尔德）提供，该机构也得到了Merck Healthcare（德国达姆施塔特；资助ID：10.13039/100009945）的资助。

**结果**
从2022年5月4日到2024年2月6日，共有715名参与者接受了WILLOW A队列和B队列的筛选；其中354名参与者被随机分配到B队列的安全人群中（95名分配到安慰剂组[第1部分21名，第2部分74名]；71名分配到25毫克enpatoran组；74名分配到50毫克enpatoran组；114名分配到100毫克enpatoran组[第1部分40名，第2部分74名；图1）。在筛选后，发现有1名被随机分配到安慰剂组的参与者不符合BILAG合格标准，因此被排除在全分析集之外；最终共有353名参与者被纳入疗效分析（其中94名每天服用两次安慰剂；图1）。在疗效分析的全分析集中，353名参与者中有194名（55%）在研究期间至少有一次方案偏离，最常见的偏离原因包括访问安排（超过10%的参与者）、同时使用的药物（54%）、疗效评估（49%）或安全报告/程序（40%）。

在分析第24周CLASI-A的变化这一连续性次要终点时，假设缺失数据是随机缺失的。事件发生时间是自随机分配之日起到事件首次发生的时间。如果患者在中途退出研究或研究完成但未发生事件，则该事件在最后一次评估时被视为发生。事件发生时间终点的分组分析使用了考虑地区、生物标志物状态和SELENA-SLEDAI评分的分层log rank检验。治疗效果和95%双侧置信区间的估计基于分层Cox模型的风险比，其中包含治疗组和随机分配分层因素定义的分层。通过Kaplan–Meier方法按治疗组估计了事件发生时间的累积分布函数。所有分析均使用SAS软件版本9.4或更高版本进行，但主要估计量的分析使用了R版本4.1.3或更高版本；药代动力学参数的推导使用了Phoenix WinNonlin版本8.3或更高版本（美国新泽西州普林斯顿市Certara公司）。

**WILLOW研究的特点**
WILLOW研究由Merck Healthcare赞助。参与研究的作者参与了数据收集、分析、结果解读和手稿撰写，并同意提交研究结果。医学写作方面的支持由Helen Beaumont和Nicole Jones代表Amica Scientific提供，该机构也得到了Merck Healthcare的资助（德国达姆施塔特；资助ID：10.13039/100009945）。

**主要发现**
在2022年5月4日至2024年2月6日期间，共有715名参与者接受了WILLOW A队列和B队列的筛选；其中354名被随机分配到B队列的安全人群中（95名分配到安慰剂组[第1部分21名，第2部分74名]；71名分配到25毫克enpatoran组；74名分配到50毫克enpatoran组；114名分配到100毫克enpatoran组[第1部分40名，第2部分74名；图1]。在筛选后，发现有1名被随机分配到安慰剂组的参与者因BILAG记录错误而不符合BILAG的资格标准，被排除在全分析集之外；因此，最终有353名参与者被纳入疗效分析的全分析集（其中94名每天服用两次安慰剂；图1）。在疗效分析的全分析集中，共有194名（55%）参与者在研究期间至少有一次方案偏离，最常见的偏离原因包括访问安排（超过10%的参与者）、同时使用的药物（54%）、疗效评估（49%）或安全报告/程序（40%）。

**基线特征**
表1显示了基线特征：353名参与者中，335名（95%）为女性，18名（5%）为男性，中位年龄为41岁（IQR 33–51岁）。经过评估后，95%的参与者符合基线时中度至重度SLE的BILAG标准。在353名参与者中，大多数有关节受累（326名[92%]）或黏膜皮肤受累（346名[98%]），254名（72%）的基线IFN-GS水平较高。总体上，301名（85%）参与者正在接受全身性糖皮质激素治疗，其中180名（51%）每日使用相当于10毫克或以上的泼尼松剂量；297名（84%）和204名（58%）分别正在接受抗疟疾药物和免疫抑制剂治疗。162名（46%）参与者有皮肤表现（安慰剂组41名，25毫克enpatoran组29名，50毫克enpatoran组38名，100毫克enpatoran组54名），其中156名（96%）还存在其他器官系统的受累。

**次要发现**
- **BILAG=英国群岛狼疮评估组。**由于在筛选时记录BILAG的错误，1名被随机分配到安慰剂组的参与者因进入B队列的方式不正确而被排除在全分析集之外。
- **基线特征见表1：**353名参与者中，335名（95%）为女性，18名（5%）为男性，中位年龄为41岁（IQR 33–51岁）。经过评估后，95%的参与者符合基线时中度至重度SLE的BILAG标准。
- **在353名参与者中，**大多数有关节受累（326名[92%]或黏膜皮肤受累（346名[98%]），254名（72%）的基线IFN-GS水平较高。
- **总体而言，**301名（85%）参与者正在接受全身性糖皮质激素治疗，其中180名（51%）每日使用的泼尼松剂量等于或高于10毫克；297名（84%）和204名（58%）分别正在接受抗疟疾药物和免疫抑制剂治疗。
- **162名（46%）参与者有皮肤表现（**安慰剂组41名，25毫克enpatoran组29名，50毫克enpatoran组38名，100毫克enpatoran组54名），其中156名（96%）还存在其他器官系统的受累。

**数据统计情况**
- 除非另有说明，否则数据以n (%)表示。
- BILAG=英国群岛狼疮评估组。
- CLASI-A=皮肤狼疮疾病面积和严重程度指数–活动性。
- CLE=皮肤型狼疮。
- IFN-GS=干扰素基因signature。
- SLE=系统性红斑狼疮。
- SELENA-SLEDAI=红斑狼疮国家评估中的雌激素安全性–SLE疾病活动指数。

**研究结果**
- 该研究未能达到其主要目标，即在第24周识别出enpatoran的剂量-反应关系的统计显著性（p=0.14；表2）。观察到的BICLA反应率随时间在各治疗组中增加，25毫克enpatoran组达到了58%（71名中的41名；OR vs 安慰剂组2.2 [95% CI 1.1–4.0]），50毫克组达到了49%（74名中的36名；OR 1.5 [95% CI 0.8–2.8]），100毫克组达到了49%（114名中的56名；OR 1.6 [95% CI 0.9–2.8]），而安慰剂组在第24周时为39%（94名中的37名；表2，图2A）。在一些预定义的亚组中观察到了更大的治疗效果，包括IFN-GS水平较高或基线时每日使用相当于10毫克或以上泼尼松剂量的参与者。
- 在对162名有皮肤狼疮表现的参与者进行的事后分析中，BICLA反应率随时间增加（图2B），并且在所有enpatoran组中均较高（25毫克组：29名中的17名[59%]；OR 3.0 [95% CI 1.1–8.2]；p=0.015；50毫克组：38名中的22名[58%]；OR 3.3 [95% CI 1.3–8.4]；p=0.0066；100毫克组：54名中的27名[50%]；OR 2.2 [95% CI 0.9–5.3]；p=0.034），与安慰剂组（41名中的13名[32%；图2C）相比。

**结论**
WILLOW研究未能证明enpatoran在第24周BICLA反应率方面具有统计学上的剂量-反应关系。主要和次要疗效结果（全分析集）以及具有皮肤表现的SLE患者（筛查和基线时CLASI-A评分≥8）的探索性亚组分析

安慰剂（n=94）
25毫克enpatoran（n=71）
50毫克enpatoran（n=74）
100毫克enpatoran（n=114）

24周时的主要疗效结果（全分析集）
基于MCP-Mod*（部分1和2合并）的BICLA反应中的enpatoran剂量-反应关系检测，p值……0.14

24周时的BICLA反应率（补充分析）
反应率
37（39%）
41（58%）
36（49%）
56（49%）
反应率百分比差异（95% CI）...18（3至33）
9（?6至24）
10（?4至23）
OR（95% CI）...2.2（1.1至4.0）
1.5（0.8至2.8）
与安慰剂的p值...0.008
8
0.1
0.05

24周时BICLA反应率的亚组分析
基线时IFN-GS评分高（≥0.71）
反应率
31%（21至44）
61%（47至74）
52%（37至66）
49%（38至61）
反应率百分比差异（95% CI）...30%（12至46）
21%（3至38）
18%（2至33）
OR（95% CI）...3.4（1.6至7.3）
2.4（1.1至5.1）
2.1（1.1至4.2）
与安慰剂的p值...0.001
3
0.02
6
0.027

基线时高剂量糖皮质激素使用（每日泼尼松等效剂量≥10毫克）
反应率
37%（24至52）
68%（50至83）
61%（44至77）
53%（39至66）
反应率百分比差异（95% CI）...30%（9至49）
24%（2至43）
15%（?4至33）
OR（95% CI）...3.5
2（1.4至8.8）
2.7（1.1至6.4）
1.9（0.9至4.0）
与安慰剂的p值...0.007
10
0.03

24周时的次要疗效结果（全分析集）
BICLA反应和糖皮质激素减少
反应率
16/51（31%）
20/34（59%）
20/36（56%）
28/59（48%）
OR（95% CI）...3.3（1.3至8.2）
2.8（1.1至6.7）
2.1（1.0至4.6）
与安慰剂的p值（单侧）...0.005
6
0.013
0.03
4
百分比差异（95% CI）...28%（6至47）
24%（3至44）
16%（?2至33）

SRI-4反应
反应率
50/94（53%）
44/71（62%）
48/74（65%）
77/114（68%）
OR（95% CI）...1.5（0.8至2.8）
1.7（0.9至3.2）
1.9（1.1至3.5）
与安慰剂的p值（单侧）...0.11
0.05
2
0.012
百分比差异（95% CI）...9%（?7至24）
12%（?3至26）
14%（1至27）

LLDAS达成
反应率
23/94（25%）
21/71（30%）
32/74（43%）
35/114（31%）
OR（95% CI）...1.3（0.6至2.6）
2.5（1.3至4.9）
1.5（0.8至2.8）
与安慰剂的p值（单侧）...0.24
0.003
9
0.11
百分比差异（95% CI）...5%（8至19）
19%（4至33）
6%（?6至18）

达到缓解（DORIS标准）
反应率
10/94（11%）
7/71（10%）
8/74（11%）
20/114（18%）
OR（95% CI）...0.9（0.3至2.6）
1.1（0.4至2.9）
2.0（0.9至4.6）
与安慰剂的p值（单侧）...0.56
0.44
0.049
百分比差异（95% CI）...?1（?10至10）
0（?9至11）
7（?3至16）

具有临床意义的糖皮质激素减少
有反应的参与者数量
36/51（71%）
28/34（82%）
27/36（75%）
41/59（69%）
OR（95% CI）...2.1（0.7至6.3）
1.2（0.4至3.2）
0.9（0.4至2.2）
与安慰剂的p值（单侧）...0.09
0.37
0.56

28个关节疼痛和肿胀计数减少≥50%
有反应的参与者数量
53/77（69%）
39/54（72%）
45/58（78%）
68/86（79%）
SLE疾病活动度PGA的基线变化
均值（SD）
?0.9（0.6）
?1.0（0.6）
?1.1（1.0）
?1.1（0.6）

FACIT-疲劳评分的基线变化
参与者数量，n
79
63
65
101
最小二乘均值（95% CI）
2.4（0.4至4.4）
4.8（2.5至7.0）
3.6（1.4至5.8）
5.1（3.3至6.9）
最小二乘均值差异（95% CI）...2.3（?0.5至5.2）
1.2（?1.7至4.0）
2.6（0.1至5.2）

24周时的探索性亚组分析（筛查和基线时CLASI-A评分≥8）
从基线到24周CLASI-A评分的变化
参与者数量，n
41
29
38
54
最小二乘均值（95% CI）
?45.2（?55.4至?34.9）
?59.5（?71.5至?47.4）
?75.6（?86.2至?65.0）
?73.5（?82.3至?64.7）

24周时达到缓解
CLASI-A 0至17
（17%）
6（21%）
??
13（34%）
15（28%）
CLASI-A 0至31
（22%）
12（41%）
??
23（61%）
29（54%）
CLASI-A 0至1和CLA-IGA 0至15
（12%）
6（21%）
??
11（29%）
15（28%）

24周时的SRI-4反应率（事后分析）
反应率
20（49%）
??
18（62%）
??
27（71%）
36（67%）
OR（95% CI）...1.7（0.7至4.7）
2.7（1.1至7.0）
2.1（0.9至5.0）
与安慰剂的p值（单侧）...0.13
0.020
0.039
百分比差异（95% CI）...13%（?11至35）
22%（1至42）
18%（?2至37）

除非另有说明，数据分别为：反应率的n（%），24周时BICLA反应的亚组分析的%（95% CI），次要疗效结果的n/N（%），以及反应率差异以百分比表示（95% CI）。BILAG=基于British Isles Lupus Assessment Group的复合狼疮评估。CLASI-A=皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-活动度。CLA-IGA=皮肤红斑狼疮活动度-研究者全球评估。CLE=皮肤红斑狼疮。DORIS=系统性红斑狼疮缓解定义。FACIT=慢性疾病治疗功能评估。IFN-GS=干扰素基因特征评分。LLDAS=低疾病活动状态。MCP-mod=多重比较程序建模。MMRM=带重复测量的混合模型。OR=比值比。PGA=医生全球评估。SRI-4=SLE应答指数-4。SLE=系统性红斑狼疮。SELENA-SLEDAI=红斑狼疮中雌激素的安全性国家评估-系统性红斑狼疮疾病活动指数。*MCP-Mod调整了基线混合SELENA–SLEDAI总评分、地区和生物标志物状态。?结合加权逆正态方法的p值。如果p≤0.025，则治疗效果具有统计学意义。**除了BICLA反应加上具有临床意义的糖皮质激素减少外，这些指标在基线时接受≥10毫克/天泼尼松等效剂量糖皮质激素的参与者中进行了评估。§OR、95% CI和p值基于具有地区、生物标志物状态和SELENA-SLEDAI评分作为独立变量的逻辑回归。OR的95% CI使用Wald方法计算。?反应率差异的95% CI使用非分层Miettinen–Nurminen方法计算。??如果无法评估缓解情况，则视为未达到缓解。**估计值和95% CI基于基线变化的MMRM，以地区、生物标志物状态、治疗和分析访视为分类变量，基线评分和基线混合SELENA-SLEDAI总分为协变量，以及治疗与分析访问的交互作用。??一名参与者数据缺失。§ór、95% CI和p值基于具有治疗组、基线混合SELENA-SLEDAI总评分、地区和生物标志物状态作为独立变量的逻辑模型。粗略的百分比差异和95% CI使用非分层Miettinen–Nurminen方法计算。

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图2. 随时间变化的BICLA反应和皮肤反应以及24周时的结果
(A) 全分析集（n=353）中随时间变化的BICLA反应。
(B–F) 具有皮肤表现的SLE患者亚组（筛查和基线时CLASI-A评分≥8 [n=162]）的结果，包括随时间变化的BICLA反应（B）、24周时的BICLA反应（C）、24周时的CLASI-50反应（D）、24周时的CLASI-70反应（E）以及CLASI-A总评分随时间的百分比变化（F）。
BICLA=基于British Isles Lupus Assessment Group的复合狼疮评估。CLASI-A=皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数-活动度。OR=比值比。SELENA-SLEDAI=红斑狼疮中雌激素的安全性国家评估-系统性红斑狼疮疾病活动指数。
*95% CI使用Clopper–Pearson方法计算，组间差异使用Miettinen–Nurminen方法计算；OR和95% CI基于具有治疗组、基线混合SELENA-SLEDAI总评分、地区和生物标志物状态的逻辑模型。?名义p值，单侧。§组间差异的OR基于调整了地区、生物标志物状态、基线CLASI-A评分和混合SELENA-SLEDAI总分的逻辑模型，Clopper–Pearson 95% CI和p值基于卡方检验。§§最小二乘均值和95% CI基于直到24周的CLASI-A总评分变化的混合模型建模，以地区、生物标志物状态、治疗和分析访视为分类变量，基线CLASI-A总评分和基线混合SELENA-SLEDAI总分为协变量。

在基线时每天接受10毫克或更高剂量泼尼松等效糖皮质激素的参与者中（353人中的180人[51%]），enpatoran与BICLA反应加上具有临床意义的糖皮质激素减少的复合终点发生率较高，在25毫克和50毫克组中具有名义显著性（表2）。单独具有临床意义的糖皮质激素减少的发生率在各治疗组之间相似，与研究设计中规定的糖皮质激素逐渐减少一致（表2）。

在全分析集中，观察到24周时enpatoran 100毫克组（114人中的77人[68%]）的SRI-4反应率有名义上的显著改善，而安慰剂组为54人中的50人[53%]（OR vs 安慰剂 1.9 [95% CI 1.1至3.5]；p=0.012）（表2）。在具有皮肤表现的参与者的事后分析中，50毫克enpatoran组（38人中的27人[71%）的SRI-4反应率有改善，具有名义显著性（表2）。总体而言，所有enpatoran剂量的LLDAS达成率都高于安慰剂组，50毫克enpatoran组具有名义显著性（表2）。24周时的缓解率较低，但各治疗组之间相似。所有enpatoran组中SRI-4反应、LLDAS和缓解的达成率随时间增加（附录p 13）。

在基线时有皮肤表现的162名患者的探索性分析中，enpatoran减少了皮肤疾病活动并增加了皮肤缓解率。与安慰剂相比，接受enpatoran的参与者在24周时获得了更高的CLASI-50和CLASI-70反应率，具有名义上的统计学显著性（总体治疗效应的p值分别为0.0002和0.015；图2D和E）。24周时，enpatoran组的CLASI-50反应率的变化早在第4周就观察到（enpatoran组从54人中的11人[20%]增加到38人中的12人[32%），而安慰剂组为41人中的5人[12%）。随着时间的推移，enpatoran组的CLASI-A总评分有所改善（图2F），并且24周时enpatoran组的CLASI-A总评分的基线平均变化大于安慰剂组（表2）。24周时，所有enpatoran组的皮肤缓解率都高于安慰剂组。

在全分析集中，54人中的39人（72%）和86人中的68人（79%）在24周时疼痛和肿胀的28个关节计数减少了50%或更多，而安慰剂组为77人中的53人（69%）。24周时，enpatoran组和安慰剂组在医生全球评估SLE疾病活动度的基线变化上没有显著差异。24周时，100毫克enpatoran组观察到FACIT-疲劳评分的改善（表2和附录p 14）。

在25毫克、50毫克和100毫克enpatoran组中，分别有4人（6%）、5人（7%）和8人（7%）报告了中度或重度BILAG发作，而在安慰剂组中为12人（13%）。94人中有12人（13%）在第一次出现中度或重度BILAG发作和严重SFI发作时停止了治疗。所有enpatoran剂量在处理期间迅速降低了干扰素-α和IFN-GS水平与基线的水平，25毫克组的IQR较大，表明在该剂量下IFN-GS的抑制更具有变异性（图3）。最大抑制在第2周发生，并持续到第24周。24周时未进入长期扩展的24名接受enpatoran的参与者在治疗后两周内进行了IFN-GS评估，这些参与者的IFN-GS在26周时恢复到接近基线水平。这些参与者的剂量标准化enpatoran Ctrough在剂量组和研究访问之间是可比的（第15、29和85天）。

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图3. 随时间变化的干扰素-α（A）和IFN-GS水平（B）
在24周的治疗期和2周的安全随访期间，enpatoran 25毫克（71人中的43[61%）、50毫克（74人中的47[64%）、100毫克（114人中的70[61%）和安慰剂（95人中的61[64%）安全性人群中的不良事件

安慰剂组（n=95）
25毫克enpatoran组（n=71）
50毫克enpatoran组（n=74）
100毫克enpatoran组（n=114）

任何不良事件：
61（64%）
43（61%）
47（64%）
70（61%）

任何治疗相关不良事件：
19（20%）
13（18%）
19（26%）
22（19%）

≥3级不良事件：
6（6%）
1（1%）
3（4%）
5（4%）

≥4级不良事件：
1（1%）
0
0
0

严重不良事件：
3（3%）
1（1%）
3（4%）
5（4%）

导致研究药物停用的不良事件：
6（6%）
2（3%）
5（7%）
3（3%）

导致死亡的不良事件：
0
0
0
0

特别关注的不良事件：
3（3%）
1（1%）
0
3（3%）

在任何组别中发生率≥5%的不良事件：

**胃肠道疾病**
腹泻：7（7%）
4（6%）
2（3%）
2（2%）

**感染和侵扰**
上呼吸道感染：6（6%）
7（10%）
9（12%）
8（7%）
尿路感染：9（9%）
2（3%）
5（7%）
11（10%）
鼻咽炎：4（4%）
2（3%）
6（8%）
10（9%）
流感：6（6%）
5（7%）
2（3%）
5（4%）
无症状菌尿：2（2%）
4（6%）
3（4%）
2（2%）
带状疱疹：2（2%）
2（3%）
2（2%）

**实验室检查**
淋巴细胞计数减少：5（5%）
1（1%）
2（3%）
1（1%）

**神经系统疾病**
头痛：4（4%）
2（3%）
7（10%）
3（3%）

**数据说明**
*特别关注的不良事件包括严重感染（≥3级）、癫痫发作（任何级别）、临床显著的心律失常或5-羟色胺综合征。
?标题和子标题分别对应《医药词典（Regulatory Activities）第27.1版》中的系统器官分类和首选术语。

最常见的治疗相关不良事件是腹泻（25毫克组4例[6%]、50毫克组2例[3%]、100毫克组2例[2%]；安慰剂组7例[7%]。其他常见的治疗相关不良事件包括上呼吸道感染、尿路感染、鼻咽炎、流感、无症状菌尿和头痛（表3）。与enpatoran治疗相比，安慰剂组更常报告淋巴细胞计数减少，且enpatoran治疗期间未导致血液淋巴细胞计数下降（表3和附录p 18）。ECG参数或QT间期无临床相关变化，QTcF值随时间推移无明显变化。大多数QTcF超过450 ms的参与者同时使用已知可能延长QT间期的抗疟疾药物（附录p 22）。

**特别关注的不良事件**
100毫克enpatoran组有3例（1例2级心动过速[经评估后认为与治疗相关]和2例3级肺炎）；25毫克enpatoran组有1例（1级房室传导阻滞[经评估后认为与治疗相关）。安慰剂组有3例（1级窦性心律失常、3级肺炎和3级尿路感染）。各组因治疗引起的不良事件停药率无显著差异，研究期间无死亡病例。

**讨论**
这项二期研究招募了大量具有中度至重度SLE活动性的参与者，尽管他们已接受标准治疗，但大多数人每天使用10毫克或更高剂量的泼尼松等效物。在第24周时，所有enpatoran剂量组在BICLA反应方面显示出类似的临床益处，与安慰剂组相比，因此未发现统计学上显著的剂量-反应关系，未能达到主要目标。与安慰剂组相比，enpatoran组在BICLA反应和临床显著减少糖皮质激素使用方面有更高的复合终点发生率。一些次要和探索性结果也表明，enpatoran对TLR7/8的抑制作用可降低SLE患者的系统性和皮肤性疾病活动。enpatoran的治疗效果在具有皮肤表现、高IFN-GS水平或基线时使用高剂量糖皮质激素的参与者中最为明显。虽然某些特定系统症状（如关节肿胀和疼痛）的改善并不意味着与安慰剂相比有显著差异，但BICLA反应是一个严格的终点，需要整体疾病活动的改善，而这不能仅归因于皮肤反应。

从机制角度来看，抑制TLR7/8为减少SLE疾病活动提供了一种新方法。干扰素激活、自身反应性B细胞激活和糖皮质激素抵抗是SLE的标志性特征。TLR7激活不仅导致I型干扰素和其他细胞因子的分泌，还引发自身反应性B细胞激活；同时，干扰素通路（特别是TLR7）的激活已被发现会增强SLE中的糖皮质激素抵抗。早期数据表明，TLR7/8在SLE中的干扰素激活中起作用，例如E6742的1/2期研究降低了SLE患者的IFN-GS和促炎细胞因子水平，afimetoran的1期研究抑制了CLE患者的IFN-GS表达。利替利单抗的2期研究表明，干扰素水平的降低与临床反应相关；而anifrolumab的3期试验证实了干扰素靶向在SLE中的临床有效性。本研究证实，enpatoran从第2周开始迅速且一致地降低了所有参与者的干扰素α水平和I型IFN-GS，这证实了TLR7/8在SLE干扰素通路激活中的作用。此外，基线时IFN-GS水平较高的参与者中BICLA反应率更高。需要进一步的长期研究来正式评估IFN-GS和RNA自身抗体作为TLR7/8抑制反应的生物标志物的作用。

第24周后参与者数量较少，因为部分人参与了正在进行的长期扩展研究；但在可评估的参与者中，停用enpatoran两周后IFN-GS水平恢复到接近基线水平。这种生物效应的快速逆转表明，通过TLR7/8激活干扰素通路在SLE患者中是内在存在的，从治疗安全角度讲也可能是有益的。在CLE或SLE具有皮肤表现的参与者中也观察到了类似的干扰素α和IFN-GS变化。

SLE的皮肤表现不仅出现在CLE中，在SLE患者中也非常普遍，并且与系统性活动密切相关。SLE中的I型干扰素驱动的皮肤炎症可能先于并加剧更广泛的全身炎症反应和疾病进展。在小鼠模型中，皮肤炎症会触发I型干扰素信号通路的上调、自身免疫和抗体产生、多器官的系统性免疫反应以及类似SLE的病理变化；在具有TLR7功能获得性突变的罕见病例中也观察到了类似现象。本研究中，46%的参与者在筛查和基线时具有活跃的皮肤表现，这凸显了SLE中皮肤病变的顽固性。在这些参与者中，所有剂量的enpatoran都实现了临床意义上的系统性活动减少。超过90%的具有皮肤表现的亚组患者还伴有其他器官系统的病变，这表明enpatoran较高的BICLA反应率并非仅归因于黏膜皮肤的改善。这些发现与TLR7/8与皮肤表现之间的机制联系一致。

CLE和SLE中皮肤症状的恶化与心理健康、身体健康和疲劳的恶化相关，而这些症状往往对治疗具有抗性。在中度至重度SLE具有皮肤表现的参与者中，59-82%的参与者皮肤症状有所改善（CLASI-50评分提升50%或以上），41-61%的参与者改善程度达到70%或以上（CLASI-70评分提升50%或以上）。此外，enpatoran在第2-4周就减少了皮肤活动，并在三种不同测量指标上提高了皮肤缓解率。这些亚组结果与WILLOW A队列中的报告一致，该队列仅限于具有CLE或SLE皮肤表现的参与者，主要结局得到了满足，CLASI-50和CLASI-70反应率也有所提高。B队列中正在研究不同剂量的反应模式，并进行额外的群体药代动力学分析以全面描述这些结局的剂量-反应关系。总体而言，WILLOW A和B队列的结果表明enpatoran在管理SLE的系统性和皮肤表现方面具有潜力。

在24周的治疗期间和2周的随访中，所有剂量的enpatoran均耐受性良好。治疗相关不良事件的发生率在enpatoran组和安慰剂组之间相似，没有证据表明enpatoran组出现更严重的事件。enpatoran的安全性特征与1期、1b期研究和WILLOW A队列的结果一致。

**研究的局限性**
该二期研究的某些亚组样本量较小，研究中未正式纳入有狼疮生活经历的人，且支持性结果的探索性质使研究设计存在局限性。此外，约40%的参与者为白人，只有5%为黑人或非裔美国人；这可能反映了来自中美洲、南美洲和其他地区（56%）的参与者比例高于北美洲（23%）和亚洲（21%），这与其他SLE二期和三期研究的结果不同。需要在大规模试验中进一步分析以准确确定种族对enpatoran结果的影响。然而，总体疗效、安全性和生物标志物发现为理解SLE的发病机制提供了有价值的见解，并支持继续对enpatoran进行临床评估。

**结论**
在这项针对具有中度至重度SLE活动的患者进行的新型口服TLR7/8抑制剂enpatoran的二期试验中，未能实现enpatoran的显著剂量-反应关系的主要目标（即BICLA反应）。然而，在多个预先指定的次要和探索性临床及生物标志物结局中证明了enpatoran的临床益处，特别是在具有皮肤表现的参与者中；enpatoran的耐受性良好。特别是在具有皮肤表现、高IFN-GS水平或基线时使用高剂量糖皮质激素的参与者中，治疗效应尤为明显。enpatoran显著改善了皮肤表现。此外，enpatoran介导的干扰素α和IFN-GS下调在所有参与者中得到证实，这证实了TLR7/8通路在SLE中I型干扰素通路激活中的作用。需要进行三期试验以全面评估enpatoran在SLE治疗中的疗效和安全性。

**贡献者**
EFM和DRP是WILLOW试验的首席研究员。DRP、EFM、JS-G、JW、MD、RF、SR和VPW共同设计了该试验。FM负责统计计划和统计分析，包括直接访问和验证手稿中报告的基础数据。CK、DRP、EFM、JS-G、JW、MD、RF、RF-R、SR和VPW参与了参与者招募和数据收集。DRP、EFM、CK、ES、FM、HG、LK-S、RF-R和SR访问并验证了基础数据。EFM准备了手稿初稿。所有作者均可访问所有研究数据，并对是否发表手稿具有最终决定权。

**数据共享**
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