在ASS1缺陷肿瘤中，精氨酸匮乏会引发翻译错误并导致新的表位产生 开放获取

《Cancer Research》：Arginine Deprivation of ASS1-Deficient Cancers Drives Mistranslation and Shared Neoepitope Production Open Access

　　

摘要

由于ASS1表达的损失，精氨酸生物合成在癌症中经常受到抑制，这使得癌细胞依赖细胞外的精氨酸。这一特性推动了全身性精氨酸耗竭策略的发展，这些策略在临床上是安全的，但临床效益有限。在这里，我们证明了在精氨酸缺乏的情况下，ASS1表达较低的癌细胞会依赖于异常的mRNA翻译，其特征是核糖体移码和氨基酸错误掺入。虽然异常蛋白质来源于大多数精氨酸密码子，但在AGA密码子上观察到了最显著的效果。这种密码子偏好是由于精氨酸缺乏后tRNAArg(UCU)水平的选择性下降所引起的，这与METTL1介导的tRNA修饰有关。蛋白质组学和免疫肽组学分析验证了精氨酸短缺确实会在内源性水平上诱导异常蛋白质的产生。能够特异性识别这些由HLA呈递的错误翻译肽的T细胞受体（TCR）在精氨酸缺乏后能够有效杀死癌细胞。这些结果为通过结合全身性精氨酸耗竭策略和基于TCR的非经典新抗原靶向治疗来改进癌症疗法奠定了基础。