在HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性早期乳腺癌中应用曲妥珠单抗-帕妥珠单抗和T-DM1（抗体偶联药物）的无化疗、病理完全缓解引导的降阶梯策略：PHERGain-2研究☆

《Annals of Oncology》：A chemotherapy-free, pathological response-adapted strategy using trastuzumab–pertuzumab and T-DM1 in HER2-positive early breast cancer: the PHERGain-2 study☆

　　

背景 PHERGain-2是一项多中心、单臂、II期研究，旨在评估一种基于病理完全缓解（pCR）引导的降阶梯策略，以在选定的HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者中省略化疗。 患者和方法 符合资格的患者为成人、未经治疗、经中心实验室确认HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）、淋巴结阴性、经磁共振成像（MRI）评估肿瘤大小为5-30毫米的早期乳腺癌患者。患者接受了8个周期的曲妥珠单抗-帕妥珠单抗（HP）新辅助治疗（600 mg H + 1200 mg P负荷剂量，随后600 mg H + 600 mg P维持剂量），每3周一次。激素受体（HR）阳性肿瘤患者也接受内分泌治疗。手术后，根据病理反应，患者接受10个周期的辅助治疗：达到pCR（ypT0/is ypN0）的患者接受HP治疗（队列A），有残留浸润性乳腺肿瘤和/或ypN0(i+/mol+)、ypN1mi的患者接受曲妥珠单抗恩美坦新（T-DM1；3.6 mg/kg）治疗（队列B），而ypN1-3的患者可选择化疗后接受T-DM1治疗（队列C）。共同主要终点是1年时健康相关生活质量（HRQoL）下降（基于欧洲癌症研究与治疗组织核心生活质量问卷）和3年无复发间期（基于疗效终点的标准化定义）。关键的次要终点包括总体和HR亚型的pCR率以及安全性。 结果 从2021年8月到2024年3月，396名患者开始了新辅助治疗，其中391名（98.7%）接受了手术。共有236名患者（59.6%）达到了pCR（队列A）。在有残留疾病的患者中，148名（37.8%）进入队列B，7名（1.8%）进入队列C。开始新辅助治疗一年后，全球HRQoL下降率≥10%的患者比例为42.8% [95%置信区间（CI）36.9%至48.8%]；其中pCR患者为37.3%（95% CI 30.1%至44.9%），有残留疾病患者为51.9%（95% CI 41.9%至61.7%）。86.6%的患者发生了治疗相关不良事件（其中≥3级的占5.6%）。严重不良事件发生率为6.1%。1例死亡（0.3%）由肺炎导致，归因于T-DM1。 结论 PHERGain-2研究表明，在该患者人群中，HRQoL得到了有意义的保护，观察到了预期的HP/T-DM1毒性，并且pCR率非常高，与标准化疗加HP方案相当。

PHERGain-2 研究论文解读

一、 研究背景、问题与动机

人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%-20%。这种亚型历史上与高复发风险和不良预后相关，但HER2靶向治疗的引入显著改善了患者的结局。这些进展也为HER2阳性早期乳腺癌（EBC）特定亚组患者实施化疗降阶梯策略创造了条件。新辅助治疗为此类降阶梯提供了理想框架，因为病理完全缓解（pCR）已被证实是长期结局（包括无病生存期[DFS]和总生存期[OS]）的替代标志物。

在HER2阳性EBC的治疗中，虽然标准化疗联合靶向治疗疗效显著，但也伴随着显著的治疗相关毒性，对患者的健康相关生活质量（HRQoL）造成影响。因此，如何在保持疗效的同时，减少甚至避免化疗，成为临床研究的重要方向。前期PHERGain研究（NCT03161353）展示了利用¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（[¹⁸F]FDG-PET）引导、基于病理反应的降阶梯策略，在仅接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗的患者中安全省略化疗的可行性。此后，KATHERINE研究确立了T-DM1作为新辅助治疗后未达到pCR患者的标准辅助治疗方案。基于此，整合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1，设计出全新的无化疗降阶梯策略成为可能，其目标是让更多患者无需传统细胞毒性化疗即可获得治愈。

PHERGain-2研究正是为了进一步评估在可手术、淋巴结阴性、HER2阳性EBC患者中实现完全化疗降阶梯的可行性。该研究采用pCR引导的策略，具体为：所有患者先接受曲妥珠单抗-帕妥珠单抗（HP）的新辅助治疗，之后根据手术后的病理反应，分配接受曲妥珠单抗-帕妥珠单抗或T-DM1的辅助治疗。本研究已发表于肿瘤学领域顶级期刊《Annals of Oncology》。

二、 主要关键技术方法

本研究为一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验，在西班牙、意大利、丹麦、匈牙利、波兰和保加利亚的多个中心开展。研究纳入了年龄≥18岁、既往未经治疗、经中心实验室确诊为HER2阳性（定义为根据2018年美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院标准免疫组化[IHC]评分为3+）、肿瘤大小为5-30毫米（经磁共振成像[MRI]中心评估确认）的可手术淋巴结阴性EBC患者。排除有淋巴结转移、双侧乳腺癌或转移性疾病的患者。

三、 研究设计与结果总结

1. 研究设计概要与患者流程

研究设计流程如图1所示。所有患者接受8个周期的固定剂量皮下注射曲妥珠单抗-帕妥珠单抗新辅助治疗（每3周一次，600 mg 曲妥珠单抗 + 1200 mg 帕妥珠单抗负荷剂量，随后600 mg 曲妥珠单抗 + 600 mg 帕妥珠单抗维持剂量）。HR阳性患者同时接受内分泌治疗。新辅助治疗后4周内进行手术。术后根据病理结果分为三个队列接受辅助治疗：达到pCR（ypT0/is ypN0）的队列A继续接受10个周期HP治疗；有残留浸润性乳腺肿瘤和/或ypN0(i+)、ypN0(mol+)、ypN1mi的队列B接受10个周期T-DM1治疗；有局部淋巴结进展（ypN1-3）的队列C可选择化疗后接受T-DM1治疗。

在2021年8月5日至2024年3月28日期间，共有693名患者接受筛选，其中396名（57.1%）符合条件并接受了至少一剂研究治疗。筛查失败的主要原因是未能中心确认HER2阳性状态（185例，62.3%）或肿瘤大小不符合MRI评估标准（59例，19.9%）。患者流程图详见图2。

2. 患者基线特征与治疗完成情况

患者中位年龄为55岁。大多数患者为HR阳性（72.7%）和T1期疾病（61.6%）。中位肿瘤大小为18毫米。基线特征详见表1。在接受新辅助治疗的396名患者中，391名（98.7%）接受了手术。5名患者因研究者决定（3例）和疾病进展（2例）而在手术前停止新辅助治疗。根据病理反应，236名（60.4%）、148名（37.8%）和7名（1.8%）患者分别被分配到队列A、B和C。大多数患者（88.9%）完成了所有研究治疗。

3. 主要与次要研究结果

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  健康相关生活质量（HRQoL）：生活质量评估在1年时的完成率为90.9%。新辅助治疗开始一年后，全球健康状态评分下降≥10%的患者比例为42.8%（154/360；95% CI 36.9% 至 48.8%）。其中，pCR患者（队列A）的下降比例为37.3%，而未达到pCR（队列B和C）的患者下降比例更高，为51.9%。HR阳性肿瘤患者的HRQoL恶化程度也高于HR阴性患者。具体数据详见表2。
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  病理完全缓解（pCR）率：总体pCR率为59.6%（236/396）。在HR阴性（63.0%）与HR阳性（58.3%）肿瘤患者之间，以及在T1（59.6%）与T2（59.6%）期肿瘤患者之间，pCR率均无显著差异。pCR结果总结如图3所示。
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  客观缓解率与保乳手术率：通过MRI评估的客观缓解率（ORR）为78.3%，其中完全缓解（CR）占62.1%。在达到影像学CR的患者中，pCR率高于未达到影像学缓解的患者（71.1% vs 40.7%）。在接受手术的391名患者中，保乳手术（BCS）的实施率为83.9%。
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  安全性：任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为97.2%，其中≥3级事件占9.3%。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为86.6%（≥3级占5.6%）。严重不良事件（SAE）发生率为6.1%。有2例TEAE导致死亡，其中1例与T-DM1相关（肺炎）。最常见的血液学TEAE是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。最常见的非血液学TEAE（发生率≥20%）是腹泻、疲劳、关节痛、恶心和皮疹。安全性数据汇总于表3。

四、 讨论与结论

PHERGain-2研究是继PHERGain之后，在新辅助/辅助治疗背景下，采用基于病理反应的降阶梯设计，评估无化疗策略在可手术、淋巴结阴性、HER2阳性EBC患者中可行性的第二项研究。本研究在几个方面与PHERGain研究不同，包括对未达pCR患者使用T-DM1辅助治疗、新辅助治疗不依赖影像学反应引导、仅纳入HER2 IHC 3+且肿瘤≤30毫米的淋巴结阴性患者、以及没有设置对照组。

讨论部分指出，本研究观察到的1年HRQoL下降率（42.8%）结果良好，优于PHERGain试验中接受新辅助化疗联合HP治疗的患者（65.0%），与PHERGain试验中基于反应进行降阶梯治疗的患者（35.5%）相似。高达59.6%的pCR率非常突出，尤其考虑到研究中HR阳性患者比例较高（72.7%）。这一结果表明，经过精心选择的小肿瘤、HER2 IHC 3+、淋巴结阴性的患者亚组，仅通过8个周期的双靶向治疗，无需传统化疗，即可获得优异的pCR率，该比率与化疗联合HP的标准方案相当，甚至优于其他无化疗方案的结果。在研究中，尽管没有进行中期影像学评估来识别无反应者，也缺乏化疗强化选择，但仅有0.5%的患者（2/396）出现疾病进展，这支持了在此策略下省略中期影像学评估的可行性。

研究人员认为，这些发现为支持在精心选择的HER2阳性EBC患者中进行治疗降阶梯（包括省略化疗）提供了越来越多的证据。在PHERGain-2试验中，完全避免化疗的患者比例（99.5%）远高于PHERGain试验（30.2%）。然而，这并不意味着该降阶梯策略应仅限于肿瘤小、淋巴结阴性、HER2 IHC 3+的患者，尽管目前这类患者似乎从此方法中获益最大。

讨论中也指出了本研究的局限性，包括缺乏对照组，无法与标准方案进行直接比较；pCR评估未中心化，可能引入观察者间的变异。研究的优势包括对于单臂II期试验而言样本量充足、HER2状态的中央确认以及基于MRI的肿瘤大小评估，这些都提高了内部有效性。

结论：PHERGain-2显示了在治疗1年后HRQoL得到了有意义的保护，并强化了在精心选择的HER2阳性EBC患者中，采用反应引导的无化疗策略的可行性。在等待3年无复发间期（RFI）结果的同时，这种方法可能为肿瘤小、淋巴结阴性、HER2 IHC 3+的患者提供一种毒性较低且有效的替代方案。尽管如此，在将这些降阶梯策略广泛纳入常规临床实践之前仍需谨慎。尽管减轻治疗负担是一个有意义的目标，但必须仔细权衡，以避免影响患者的治疗结局。任何标准治疗的改变都应有坚实的长期疗效数据支持，以确保在降低治疗强度的同时维持治疗效果。