急性肺高血压中TPN171H的急性血流动力学效应：一项随机、对照、2a期试验

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Acute hemodynamic effects of TPN171H in pulmonary arterial hypertension: a randomized, controlled, phase 2a trial

　　

尽管现有治疗手段可用，肺动脉高压(PAH)预后仍然不佳。TPN171H是在传统中药（淫羊藿）基础上进行结构修饰得到的化合物，临床前研究报道其对磷酸二酯酶5型(PDE5)具有高亲和力，并表现出抗炎和血管扩张作用。这项2a期随机试验(NCT04483115)评估了TPN171H在PAH患者中的血流动力学效应和安全性。60名PAH患者被随机分配接受安慰剂、TPN171H（2.5、5或10 mg）或他达拉非（20或40 mg），并评估24小时的血流动力学变化。主要终点是肺血管阻力(PVR)较基线的最大变化百分比。关键次要终点是各观察时间点PVR与体循环血管阻力(SVR)比值较基线的变化百分比。与安慰剂组相比，TPN171H 5 mg组PVR最大变化的最小二乘均值差(LSMD)为?16.8%（95% CI, ?29.1至?4.5, p = 0.008），他达拉非20 mg组为?15.4%（95% CI, ?28.2至?2.7, p = 0.019），他达拉非40 mg组为?13.3%（95% CI, ?25.6至?0.9, p = 0.036）。此外，与他达拉非各剂量组不同，TPN171H 5 mg组在2小时(p = 0.026)、3小时(p = 0.030)和5小时(p = 0.046)时显示出PVR/SVR比值较安慰剂组的显著降低。未发生严重不良事件。在这项探索性试验中，TPN171H 5 mg显示出良好的急性血流动力学效应和可接受的短期安全性，支持在样本量充足的试验中进行进一步评估。

论文解读：新型PDE5抑制剂TPN171H在肺动脉高压中的急性血流动力学研究

研究背景与立项依据

肺动脉高压(PAH)是一种危及生命的疾病，其特征为进行性肺血管重构，导致肺血管阻力(PVR)升高和右心室后负荷增加，最终引发右心衰竭和过早死亡。尽管过去二十年里，针对前列环素、内皮素-1和一氧化氮途径的疗法改善了患者预后，但PAH仍无法治愈，死亡率居高不下，且许多患者会出现治疗反应减弱或显著副作用。因此，临床上仍存在对具有改善疗效和安全性特征的新药剂的迫切需求。在此背景下，源于传统中药的现代药物研发成为重要方向。TPN171H是从中药淫羊藿活性成分中经结构修饰衍生的新型化合物，临床前研究证实其为高效、高选择性的磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，并在肺动脉高压动物模型中显示出降低右心室收缩压和改善肺动脉重构的作用。基于这些临床前数据及一期临床试验的安全性验证，研究人员发起了这项二期a阶段(Phase 2a)临床试验，旨在评估单次口服TPN171H对PAH患者的急性血流动力学效应及安全性，该研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

关键技术方法概述

本研究是一项在多中心进行的随机、双盲、安慰剂及活性药物对照的二期a阶段临床试验。研究人员共筛选了91例患者，最终将60例符合标准的PAH患者按1:1:1:1:1:1的比例随机分配至六个治疗组：安慰剂组、TPN171H 2.5 mg组、5 mg组、10 mg组、他达拉非20 mg组和他达拉非40 mg组，每组10人。纳入患者主要为特发性PAH，且均未服用背景PAH靶向治疗药物。研究通过右心导管插入术监测给药后24小时内的血流动力学指标变化。主要终点为基线至24小时内PVR的最大变化百分比，关键次要终点为各时间点PVR与体循环血管阻力(SVR)比值的变化。统计分析采用协方差分析(ANCOVA)模型和混合模型重复测量法。

研究结果详解

患者入组与基线特征

从2020年11月至2022年7月，共筛选91例患者，最终60例完成随机分组。各组间的人口统计学和基线临床特征无显著差异，平均年龄34.0岁，女性占比83.3%，平均肺动脉压和PVR分别为56.1 mmHg和13.5 Wood单位。

主要终点

在PVR最大变化百分比方面，TPN171H 5 mg组、他达拉非20 mg组和40 mg组均显示出优于安慰剂组的显著疗效。具体而言，与安慰剂组相比，TPN171H 5 mg组的LSMD为?16.8%，他达拉非20 mg组为?15.4%，他达拉非40 mg组为?13.3%。而TPN171H 2.5 mg和10 mg组与安慰剂组相比差异不显著。

次要终点

在PVR/SVR比值这一反映肺循环选择性的关键指标上，TPN171H 5 mg组在给药后2小时、3小时和5小时均显示出较安慰剂组的显著降低，LSMD分别为?20.5%、?19.1%和?14.9%。相比之下，他达拉非两个剂量组在任何时间点与安慰剂组相比均无显著差异。此外，TPN171H 5 mg组还显示出平均肺动脉压的显著降低和混合静脉血氧饱和度的显著增加，但其体循环血管阻力(SVR)和心脏指数(CI)的变化与安慰剂组无统计学差异，显示出一定的肺循环选择性优势。

探索性终点

药代动力学参数显示，TPN171H的达峰时间(T_max)和峰浓度(C_max)随剂量增加而延长或升高，5 mg组的暴露量(AUC_0-t)为264.7±85.2 h·ng/mL。

安全性终点

所有研究组中共有28名患者(46.7%)发生了65起不良事件。TPN171H组常见的不良事件包括呕吐、头痛、排尿困难、潮红、低钾血症和血胆红素升高。所有不良事件均为轻至中度，且在观察期内未发生严重不良事件。

讨论与结论总结

本研究首次在临床患者中验证了源自传统中药的PDE5抑制剂TPN171H的急性血流动力学效应。结果显示，单次口服TPN171H 5 mg能有效降低PAH患者的PVR，且其降低幅度与他达拉非相当。特别值得注意的是，TPN171H 5 mg在改善肺循环方面表现出良好的选择性，这体现在其能显著降低PVR/SVR比值，而对SVR的影响不显著，这与他达拉非的表现形成对比。这种选择性可能归因于其独特的药效学特性。关于剂量反应的非线性特征，研究发现5 mg剂量组的疗效优于10 mg组，这可能与药代动力学变异性及个体间反应异质性有关。安全性方面，TPN171H表现出可接受的安全谱，未发现新的安全隐患。综上所述，TPN171H 5 mg在本探索性试验中展现了良好的急性血流动力学效应和短期安全性，这为后续开展更大规模、更长周期的二期b/三期临床试验提供了关键的剂量选择和设计依据。