与二硫键代谢障碍相关的DSTN基因可预测头颈部鳞状细胞癌的预后，并促进肿瘤的恶性进展

《Molecular and Cellular Biochemistry》：Disulfidptosis-related gene DSTN predicts prognosis and promotes malignant progression in head and neck squamous cell carcinoma

　　

摘要

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是头颈部组织中最常见的恶性肿瘤。二硫键耗竭（disulfidptosis）是一种由二硫键应激引起的新型程序性细胞死亡形式，其主要表现为细胞骨架蛋白和F-actin的分解。在本研究中，我们从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中收集了504名HNSCC患者的数据，并构建了一个与二硫键耗竭相关的HNSCC患者预后基因签名。Destrin（DSTN）是一种可以降解actin的因子，被认为是可靠的预后生物标志物，其高表达与较短的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著相关。功能富集分析显示，DSTN与细胞外基质（ECM）相关基因呈正相关，尤其是在ECM降解通路和基质金属蛋白酶（MMP）家族成员（如MMP10和MMP3）中富集。qPCR和Western blot实验结果表明，DSTN的敲低抑制了HNSCC细胞中ECM相关基因MMP10和MMP3的表达。肿瘤免疫微环境分析发现，DSTN与多种免疫细胞的浸润水平、免疫检查点以及肿瘤突变负担（TMB）呈负相关。将H9细胞与HNSCC细胞共培养的实验进一步表明，DSTN的敲低显著上调了HNSCC细胞中CD274的表达。体外功能实验显示，DSTN的敲低有效抑制了HNSCC细胞的增殖和迁移，抑制了葡萄糖代谢，并阻断了Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活；此外，它还诱导了F-actin的收缩，从而触发了二硫键耗竭。体内异种移植实验证实，DSTN的敲低显著抑制了HNSCC肿瘤的生长。总之，本研究表明DSTN是促进HNSCC恶性进展的关键驱动因素；高水平的DSTN表达预示预后较差，而其下调则通过多种机制发挥肿瘤抑制作用，包括抑制MMPs的分泌、抑制葡萄糖代谢、阻断Wnt/β-连环蛋白信号通路以及诱导二硫键耗竭。