解析恶性疟原虫 perforin 类蛋白 1（PfPLP1）的膜孔形成机制

《The Journal of Membrane Biology》：Deciphering Membrane Pore Formation Mechanisms of Plasmodium falciparum Perforin-Like Protein 1 (PfPLP1)

　　

摘要

膜攻击复合体/穿孔蛋白（MACPF）结构域蛋白是一类能够形成β孔的毒素（β-PFTs），在多种生物体的致病过程中起作用。其中，由Plasmodium物种产生的穿孔蛋白样蛋白（PLPs）在寄生虫的侵入和逸出过程中扮演着关键角色。由于Plasmodium对的药物抗性不断增加，PLPs成为具有潜力的治疗靶点，但由于缺乏结构和机制数据，这些靶点尚未得到充分探索。本研究探讨了Plasmodium falciparum的PLP1（PfPLP1）的结合机制和孔形成机制，这种蛋白在寄生虫的人类生命周期中会表达。我们对PfPLP1的结构进行了建模，并对其可溶状态和膜相关状态分别进行了全原子和粗粒化分子动力学模拟。PfPLP1包含两个结构域：一个经典的MACPF结构域和一个β-折叠片结构域——顶复门穿孔蛋白β结构域（APCβ）。初始的膜结合过程是由APCβ结构域基部的阳离子残基介导的，这些残基与宿主细胞膜中的脂质极性头基团发生相互作用。我们分析了其插入膜后的四聚体形式，观察到水分子能够穿透四聚体和脂质双层之间，从而开启孔洞。在此过程中，脂质重新排列形成环形边缘以保护其疏水尾部，而水则以无序、非均匀的方式与脂质头基团混合。较大的寡聚体组装体则表现出脂质的侧向位移以及形成了类似孔洞结构的明显倾向。本研究为PfPLP1在单体和寡聚体形式下的膜结合及孔形成行为提供了分子层面的见解。该研究的结果有助于理解其他PLPs及类似毒素的孔形成机制。

图形摘要

此图片的替代文本可能是通过人工智能生成的。

膜攻击复合体/穿孔蛋白（MACPF）结构域蛋白是一类能够形成β孔的毒素（β-PFTs），在多种生物体的致病过程中起作用。其中，由Plasmodium物种产生的穿孔蛋白样蛋白（PLPs）在寄生虫的侵入和逸出过程中扮演着关键角色。由于Plasmodium对的药物抗性不断增加，PLPs成为具有潜力的治疗靶点，但由于缺乏结构和机制数据，这些靶点尚未得到充分探索。本研究探讨了Plasmodium falciparum的PLP1（PfPLP1）的结合机制和孔形成机制，这种蛋白在寄生虫的人类生命周期中会表达。我们对PfPLP1的结构进行了建模，并对其可溶状态和膜相关状态分别进行了全原子和粗粒化分子动力学模拟。PfPLP1包含两个结构域：一个经典的MACPF结构域和一个β-折叠片结构域——顶复门穿孔蛋白β结构域（APCβ）。初始的膜结合过程是由APCβ结构域基部的阳离子残基介导的，这些残基与宿主细胞膜中的脂质极性头基团发生相互作用。我们分析了其插入膜后的四聚体形式，观察到水分子能够穿透四聚体和脂质双层之间，从而开启孔洞。在此过程中，脂质重新排列形成环形边缘以保护其疏水尾部，而水则以无序、非均匀的方式与脂质头基团混合。较大的寡聚体组装体则表现出脂质的侧向位移以及形成了类似孔洞结构的明显倾向。本研究为PfPLP1在单体和寡聚体形式下的膜结合及孔形成行为提供了分子层面的见解。该研究的结果有助于理解其他PLPs及类似毒素的孔形成机制。

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