一种基于计算机模拟的患者特异性计算框架，用于组织工程肺动脉瓣的设计，该框架利用流固耦合分析技术进行优化

《Annals of Biomedical Engineering》：An In Silico Patient-Specific Computational Framework for a Tissue-Engineered Pulmonary Valve Using Fluid-Structure Interaction Analysis

　　摘要
组织工程心脏瓣膜通过克服现有假体的局限性，为儿科患者带来了巨大的希望，因为现有假体无法适应患者的生长需求。Xeltis肺动脉瓣（XPV）最近在先天性心脏病患儿的体内组织修复方面展示了令人满意的临床结果。在这一背景下，针对患者的计算建模可能在基于聚合物的体内心脏瓣膜的进展和临床应用中发挥关键作用，它能够优化设计、简化监管审批流程，并减少对临床前动物试验的依赖。本研究旨在建立一个计算框架，将XPV装置整合到针对患者的模型中，并通过完全耦合的流固耦合（FSI）模拟来评估该装置的生物力学性能。预测的血流动力学参数与之前Xeltis临床试验的心脏超声数据进行了比较。FSI分析显示结果与临床评估结果高度吻合，装置跨壁压力的误差≤10%。模拟进一步证实，XPV在整个心动周期内保持了良好的血液流动动力学和机械完整性。这一计算框架有助于优化创新组织工程心脏瓣膜的设计，并制定个性化的植入策略。尽管需要通过广泛的临床数据进一步验证模型的可信度，但该框架为评估XPV装置的长期修复性能提供了基础。

引言
下一代组织工程心脏瓣膜在心脏瓣膜手术中备受期待，因为它有望解决儿科群体的关键临床需求[1]。这种方法包括首先植入一个可生物降解的瓣膜，随后在术后由患者自身的组织替代。这种可生物降解的瓣膜通常是一种静电纺丝聚合物，作为无细胞的完全合成支架使用，或者作为植入细胞的组织工程基质，以促进新组织的形成，最终形成心脏瓣膜结构。这种方法应能解决基于自体移植物或异体移植物的现有标准手术策略的局限性，因为这些方法本质上缺乏与患者身体共同生长的能力[2, 3]。尽管开发再生瓣膜替代品具有重大潜力，但要实现大规模临床应用，仍需克服许多挑战，包括其自身的再生特性和监管要求[4]。

Xeltis肺动脉瓣（XPV）是一种完全合成的、可生物吸收的导管，具有三个瓣叶，最近在先天性心脏病患儿的体内组织修复方面展示了令人鼓舞的临床结果。在最近的一项研究中，XPV装置被用于十二名需要右心室流出道修复的儿科患者，术后十二个月的结果显示效果良好[5]。计算建模可以通过优化设计和测试来帮助组织工程心血管植入物的安全有效临床转化，同时最小化与临床前动物研究相关的成本和伦理问题[6]。此外，还可以将患者数据纳入计算模型中，以预测候选医疗设备在真实体内条件下的生物力学反应。虽然还需要通过广泛的临床数据进一步验证模型的可信度，但该框架为评估XPV装置的长期修复性能提供了基于计算机的试验基础。

方法
患者研究组
在ISMETT医院收集了十二名患有法洛四联症的儿科患者的回顾性相位对比磁共振成像（MRI）数据。为了进行比较，计算模型的患者年龄与Morales等人描述的儿科队列的年龄相匹配[5]，他们报告的平均年龄为6岁（范围：3-9岁）。具体来说，研究队列包括十二名平均年龄为6.7±3.4岁的儿科患者，其中65%为男性。平均体表面积为1.28±0.36平方米。心脏功能指标包括平均左心室射血分数56.0±7.2%、右心室射血分数46.5±5.3%以及右心室每搏输出量60.1±28.3毫升。

从Morales的研究中，每个装置组的前四名患者被提取出来，以与本研究的虚拟植入模拟相匹配，每个装置组分别分配了四名回顾性患者。此外，Morales及其合作者报告的XPV瓣叶的平均跨壁压力梯度（14.1±5.0 mmHg）和反流分数被用作我们队列中针对患者特定的XPV模型验证的参考值。

XPV装置建模与整合
装置描述
XPV装置由一个圆柱形管组成，其中包含三个窦和瓣叶，由可生物降解的支架材料制成（图1A）。圆柱形管的直径对应于XPV装置的尺寸。瓣叶呈三角形、帽状形态，在无应力条件下几乎完全闭合。对20毫米的XPV导管进行了微CT扫描以获取其形状和厚度，随后通过逆向工程重建了其几何结构（图1B）。

XPV在患者模型中的CAD整合
在Rhinoceros软件（版本8，McNeel，美国）的Grasshopper应用程序中构建了一个3D建模框架，将XPV模型整合到患者解剖结构中，并确定修剪XPV装置所需的平面位置（图2A和B）。XPV装置的位置调整是在经验丰富的外科医生的指导下，根据一致的解剖标志物进行的，以提高案例间的可重复性；然而，这种半手动程序可能会引入操作者依赖的变异性，这可能影响预测的血流动力学结果。XPV装置被设计为一种导管，其延伸部分足够长，以便根据患者肺血管的长度在手术中进行修改。XPV的几何结构被导入Grasshopper中，然后通过旋转和平移与患者肺动脉的中心线对齐。在XPV窦的近端和远端分别定位两个平面，根据外科医生的要求对装置进行修改。使用一个输入点沿着血管中心线的切线来控制装置的位置，以便将XPV装置放置在肺血管的高度上。

XPV的有限元模型
使用XPV装置的CAD模型，进行了专门的成形模拟，以确保模型的对称性并防止元素网格变形（图1C）。成形模拟采用了Abaqus/Standard中的基于有限元的准静态方法，其中使用了一个刚性圆柱形组件将初始的圆柱形网格管转换为最终的XPV导管几何结构。然后使用包括瓣叶腹部和窦区域的瓣叶CAD模型，在导管上指定位移边界条件，从而诱导窦的形态并定义瓣叶与导管的连接方式。随后应用接触条件以确保瓣叶与导管之间的适当耦合。这种程序的目的是确保XPV模型的几何一致性和网格质量，而不是复制真实的成形过程。

XPV材料的建模采用了具有各向异性超弹性响应、应力软化、永久变形和速率依赖性的新颖本构关系[10]。自由能函数包括一个平衡组分，用于考虑时间依赖的材料响应，以及一个非平衡组分，用于描述粘弹性分布。弹性响应通过各向异性应变能函数来表征，其中考虑了装置模型中的纤维方向。作为欧盟Horizon 2020项目SimInSitu的一部分，对网格尺寸、求解器配置和代码实现进行了严格的数值验证。通过监测瓣叶腹部的最大主应力来评估网格收敛性。这种数值活动试图将有限元误差控制在≤1%以内，主要是通过使模型输入相对于模型假设（例如材料和边界条件）产生的误差可以忽略不计。最佳的元素网格拓扑包括具有较少积分的实心元素（C3D8R，尺寸为0.1毫米），并在厚度方向上包含三个元素（图1D）。结构模拟使用Abaqus/Explicit进行，质量缩放为1.0e-6。采用了具有0.1惩罚因子的接触算法来处理瓣叶之间的接触，并在瓣叶表面施加粘性压力以减少瞬态效应。结构模型还通过体外数据进行了验证，包括与专用流量循环中测量的有效瓣口面积和平均跨瓣压力的比较[11]。

患者特定的XPV模型
使用医学成像软件Mimics（版本21，Materialise，比利时）[12]通过对MRI图像进行半自动阈值处理，将肺动脉从右心室流出道分离到远端肺动脉干。根据图像灰度级的强度阈值从MRI数据中分割出患者特定的几何结构，阈值选择在对应于血池的高强度范围内，并根据每个患者和采集协议进行调整。近端和远端端点垂直于血管中心线切割，然后延长六倍以确保边界处的流动稳定。最后，通过手动修正细化肺动脉干的几何结构。血管壁使用尺寸为0.15毫米、厚度为1.5毫米的三角形壳元素（S3R）进行离散化处理。动脉的零压力配置是按照Krishnan等人[13]提出的方法计算的，因为分割是基于儿童在正常呼吸期间的体内图像进行的。肺血管被假设具有超过生理范围的硬度（杨氏模量为1×10^9帕），并承受8毫米汞柱的舒张压。这种条件旨在在不因材料刚性而引起变形的情况下，提供血管壁上的应力分布。所得到的应力分布被用作后续分析的初始条件，在后续分析中，这种超过生理范围的刚性材料被替换为实际的患者特定材料属性。随后，肺动脉从舒张压降至0毫米汞柱，得到血管壁的零压力未加载状态。通过逆向分析确定了患者特定的材料属性，同时假设血管壁遵循Neo-Hookean模型[14]。逆向分析使得通过模拟预测的舒张期与收缩期应变之间的差异最小化。在患者研究组中，代表肺血管整体生物力学响应的Neo-Hookean材料参数为C1=0.0206±0.0118兆帕和D1=3.72±2.95兆帕。

XA在一起协助！私人聊天应用正在尝试连接您。本研究建立了一个计算机模拟模型，通过估算结构和血流动力学参数（如反流分数）来加深我们对Xeltis设备的理解。在所有患者模型中，都数值预测了轻度肺动脉瓣反流现象。然而，这一结果与临床观察到的中度和重度反流病例存在差异。我们推测，这种差异可能源于患者个体差异、流动边界条件的设定以及计算反流体积所采用的方法论差异（即，定性超声心动图评估与定量计算机模拟评估之间的差异）。所开发的计算模型能够将预测的跨壁压力梯度与术后7天的临床超声心动图数据进行对比。结果显示，计算机模拟结果与临床数据之间的偏差在可接受范围内（<10%），这一结果表明所提出的FSI建模技术的可靠性。然而，由于用于比较的临床数据有限，且部分患者数据不匹配，该模型尚无法大幅扩展其对大规模患者群体的预测能力。从技术角度来看，该FSI模型较好地再现了XPV设备在患者体内的生理行为，因此可作为进一步临床试验中验证该模型的综合工具。

肺动脉自吸收瓣膜在植入后由于暴露于系统性的血流动力学和结构应力下，会经历显著的生长和重塑过程。如果能预测XPV设备如何根据生物力学特性和患者生理条件促进瓣膜结构的细胞生长和重塑，将有助于评估某些患者是否能够实现良好的适应性及长期功能表现，或者反之出现 maladaptation（功能不良）。Middendorp及其同事[18]在Ross手术背景下对肺动脉自体移植瓣膜进行了计算分析，证明了心脏瓣膜的适应性可以通过旨在通过机械稳态实现组织修复的生长和重塑机制来有效模拟。Visser等人[19]利用有限元方法对组织工程心脏瓣膜进行了应变分析，以改善瓣膜几何结构，减轻了铰链区域和瓣膜瓣叶处出现的显著压缩应变。事实上，通过优化应变分布有望通过促进 fibrin 沉积物的清除和防止血液停滞来提升瓣膜的长期生理性能。我们的XPV FSI模型能够以前所未有的细节程度评估患者特定的血流动力学负荷。该模型对瓣膜瓣叶上的剪切力和静水压力的预测结果与体外分析[20]及生物假体模拟[21]的结果一致。这些参数可用于均质化受限混合理论，以预测胶原蛋白的重塑、支架降解速率以及随时间的各向异性生长趋势。因此，当前的FSI模型可以与生长和重塑数值技术[22]相结合，以患者特定的方式预测设备的适应性，从而考虑可能影响功能重塑的个体间差异。SimInSitu联盟的未来研究计划开展计算机模拟临床试验，利用真实患者模型或合成患者群体来评估可能导致设备性能不佳的边缘病例。

本研究存在一些局限性。血液流动被假设为层流状态进行建模。根据峰值速度和血管直径的特征值，肺动脉的雷诺数被估计处于过渡区域。然而，在瓣膜附近和分叉处可能发生局部湍流现象。由于缺乏湍流模型，这可能会影响局部流动特性，从而成为本研究的局限性之一。文献数据中采用的压边界条件可能包含与实验测量设置相关的低频振荡。虽然这些特征预计不会显著影响周期平均的血流动力学指标，但它们可能会影响特定时间点的瞬时流场。在解释局部流动特性时需要考虑到这一限制。此外，边界条件是根据文献数据并结合患者特定参数（包括心率和心输出量）进行调整的。这种方法虽然实现了部分血流动力学环境的个性化，但未能完全捕捉到患者的具体压力和流动波形。对于患有先天性心脏病的儿科患者而言，即使是在前瞻性研究中，获取此类数据也具有特殊挑战性。在解释预测的血流动力学参数时必须考虑到这一限制。计算机模拟预测的反流分数与临床估计值存在差异，这种差异可能部分归因于评估方法的不同。在模拟中，反流是定量计算的，而在临床实践中则通过超声心动图进行定性评估。这种测量方法的差异可能会在比较两组数据时引入变异性。总体而言，本研究的目的是建立一个用于整合XPV设备到患者特定解剖结构的计算框架，并利用FSI分析评估设备的生物力学性能，而非开发一个完全具有预测能力的模型来预测植入后的瓣膜表现。

**结论**：
本研究构建了一个计算框架，首先将XPV设备整合到患者特定的解剖结构中，然后利用FSI分析评估其生物力学性能。与临床数据对比后发现，该模型在预测整体血流动力学指标（如跨壁压力梯度）方面表现良好，但在反流分数的估算上存在差异。模型能够再现设备壁和瓣叶上的典型流动模式和应力分布，这些结果与预期的生理行为一致，并得到了整体血流动力学指标的一致性支持。目前的计算框架为评估组织工程心脏瓣膜提供了一个综合性工具，有助于优化设备设计并减少临床前研究中的试错环节。