观点专论：黑色素瘤前哨淋巴结活检对生存益处的评估——一项系统回顾与荟萃分析

《Annals of Surgical Oncology》：Perspective Editorial: Assessment of Survival Benefit from Sentinel Node Biopsy for Melanoma: A Systematic Review and Meta-analysis

　　Varey等人最近发表的荟萃分析重新引发了关于黑色素瘤管理的长期争论，这一争论可以追溯到现代外科肿瘤学之前：早期切除淋巴结转移是否能提高生存率？这个问题首次在20世纪70年代和80年代的随机试验中得到了严格研究，这些试验研究了选择性淋巴结清扫（ELND）的效果。尽管大多数研究结果并不积极，但它们受到样本量较小的限制。2,3,4,5 随后的MSLT-1试验首次发表于2006年，2014年报告了长期随访结果，6 提供了一个更为明确的框架。患者被随机分配到仅接受广泛局部切除（对于淋巴结复发则延迟淋巴结清扫）或广泛局部切除加前哨淋巴结活检（SLNB）的组别，以便直接比较早期与延迟淋巴结干预对生存率的影响。在1269名患者中，两组的5年黑色素瘤特异性生存率几乎相同（87.1 ± 1.3% 对比 86.6 ± 1.6%）。因此，对该试验的解释主要集中在次要终点的评估上。前哨淋巴结（SLN）状态在中度黑色素瘤患者和厚度较大的黑色素瘤患者中都被证明是一个强效的预后标志物。SLNB主要通过减少淋巴结复发来提高无病生存率。最值得注意的是，尽管有争议的是，在SLN阳性的患者中，立即进行淋巴结清扫与延迟干预相比能提高生存率，但这一效应仅在中度厚度黑色素瘤患者中观察到，而在原发性黑色素瘤厚度较大的患者中并未观察到这种益处。这些发现引发了持续的观点，即可能存在一小部分生物学上不同的患者可以从早期淋巴结干预中获益。8 支持早期手术干预的人强调，在MSLT-1研究中，仅有16%的患者属于淋巴结阳性且具有20%的生存优势。7 在人群水平上，这相当于大约2-4%的生存率提升，这一数字与早期ELND试验得出的结果非常一致。然而，这种提升是否在临床上足以证明SLNB的治疗价值超过其公认的预后价值仍存在争议，尤其是考虑到没有哪种ELND或SLNB试验能够检测到如此微小的差异。这些一致但较小的效应表明，原发性黑色素瘤的生物学特性可能存在异质性，即有一小部分患者可以通过早期切除亚临床淋巴结转移来中断随后的转移过程。8

尽管MSLT-1并未显示出生存率的改善，但由于SLN状态的重要预后价值及其在辅助治疗决策中的作用，SLNB仍被常规推荐用于中度和厚度较大的黑色素瘤患者。然而，最近的研究显示辅助治疗在II期黑色素瘤患者中也有益处，这开始质疑对所有患者都进行SLNB的必要性，即使是在风险分层的情况下也是如此。9 在这一快速变化的治疗环境中，Varey等人进行了一项荟萃分析，该分析纳入了13项研究（共40,287名患者），结果表明SLNB与提高黑色素瘤特异性生存率相关（风险比 [HR] 0.86，95%置信区间 [CI] 0.81–0.92，p < 0.0001）。虽然MSLT-1也被纳入了分析，但绝大多数患者（约39,000名）来自回顾性研究，这引发了关于残留混杂因素的担忧，尽管采用了调整方法，但在解释这些结果时这是一个重要的考虑因素。尽管这项荟萃分析总体执行得很好，但某些方法学选择对偏差和解释性有重要影响。作者将主要分析限制在那些采用随机化、多变量调整或倾向得分匹配以平衡SLNB组和非SLNB组之间预后因素的研究上。虽然方法学上是合理的，但几乎完全依赖观察数据意味着调整后的效应估计被视为准实验性的，从而存在无法完全量化的潜在混杂因素（例如合并症、转诊模式、机构专长）。鉴于当前指南推荐对中度和厚度较大的黑色素瘤患者进行SLNB，这一点尤为重要。10 在回顾性队列中，仅接受切除治疗的患者可能与接受SLNB的患者存在系统性的差异。

作者还将在仅有汇总风险时将风险比和危险比视为等同。当各组的基线风险或随访持续时间不可比较时，这种近似可能存在问题。此外，来自不同建模方法（Cox回归、逻辑回归、倾向匹配分析）的调整后估计值未经标准化或模型规范评估就进行了汇总，使得报告的效应大小包含了一定的变异性。对于仅报告Kaplan–Meier曲线的研究，生存数据在选定时间点被数字化处理。尽管这种方法是可接受的，但它引入了测量误差，尤其是在曲线密集的情况下，且没有进行敏感性分析来量化其影响。将重构的时间点估计值与直接报告的危险比结合在一个逆方差框架下进一步假设了精度的可比性，这可能并不成立。统计模型的选择也需要仔细审查。未调整的分析使用了随机效应模型，而调整后的估计则应用了固定效应模型。鉴于患者群体、分期时代、治疗模式和各研究中的协变量调整存在持续差异，固定效应建模可能会低估不确定性并高估精度。

总体而言，这些局限性并不否定荟萃分析所报告的关联，但它们确实限制了将其解释为因果关系的信心程度。特别是在考虑这些发现如何转化为实际临床决策时更为重要。那么，关键的临床问题是，由于合并症或手术风险而选择仅接受切除治疗的患者，是否应根据这项荟萃分析报告的生存益处而得到不同的建议。任何此类决定都必须考虑对患者的绝对益处，而不仅仅是统计上显著的风险比。MSLT-1报告称，仅接受切除治疗的患者5年生存率为86.6%。如果SLNB确实能提高黑色素瘤特异性生存率，风险比为0.86（即我们接受这项荟萃分析的结论），那么这些患者的5年生存率将为88.4%。在已经选择接受广泛切除治疗的患者中，1.8%的黑色素瘤特异性生存“益处”显得特别微小。11 尽管对荟萃分析的方法学存在担忧，但如果这种计算出的1.8%的绝对生存改善是真实的，它与早期ELND和单独使用MSLT-1的回顾性试验得出的2-4%的生存改善非常相似。

我们目前对SLNB在局部黑色素瘤管理中的作用的理解主要基于疾病的自然史。大多数纳入荟萃分析的研究都早于现代系统性免疫疗法的广泛应用（纳入研究的随访时间仅截至2014年）。目前尚不清楚SLN指导的辅助治疗是否能够进一步提高生存结果，或者随着新辅助治疗的出色无事件生存益处，12,13 早期切除淋巴结疾病是否实际上会对生存产生净负面影响。早期切除SLN疾病会使淋巴结阳性的患者进入辅助治疗组，而他们本可以获得新辅助治疗的益处。

总之，基于大规模观察性回顾性数据的随机对照临床试验的结果需要进行谨慎解读。SLN相关的预后和区域控制的好处已经得到充分证实，但其治疗价值仍不确定。这项荟萃分析提醒我们，许多黑色素瘤患者可以通过有限的手术干预获得治愈，而不是长期的系统治疗。这一提醒非常及时且切中要害。随着黑色素瘤领域的快速发展，我们必须不断调整手术和系统治疗的整合框架，包括与区域淋巴结的交互（对于每个有风险的患者，区域淋巴结在临床上可能是阴性的；对于那些病情进展的患者，则可能是阳性的），以及淋巴结干预和系统免疫治疗的最佳时机（对于所有有风险的患者在辅助治疗阶段，或者对于淋巴结复发的患者在新辅助治疗阶段）。来自大型、异质性且可能过时的数据集的统计上显著的生存信号不太可能代表我们对黑色素瘤生物学理解的革命性进展，尤其是在系统治疗变得更加有效的情况下。我们非常感谢作者重新关注黑色素瘤生物学的复杂性以及大型临床试验中可能存在的有意义异质性。在过去四十年中，特别是资深作者，一直倡导参与严格的临床试验，为我们现在构建下一代黑色素瘤护理提供了基于证据的基础。为此，以及能够持续进行有意义的辩论，我们感到无比感激。