甘油三酯-葡萄糖-虚弱指数（triglyceride–glucose–frailty index）的长期变化趋势及其累积暴露与髋部骨折风险的关系：来自一项大规模基于人群的队列研究的证据

《Archives of Osteoporosis》：Long-term trajectories and cumulative exposure of the triglyceride–glucose–frailty index in relation to hip fracture risk: evidence from a large-scale population-based cohort

　　**摘要**
甘油三酯-葡萄糖-脆弱性指数（TyGFI）的长期轨迹和累积负荷与髋部骨折风险存在非线性关联。持续的代谢-脆弱性失衡显著增加了骨折易感性，表明TyGFI可能是早期发现和预防髋部骨折的潜在风险因素。

**背景**
髋部骨折是老年人残疾和死亡的主要原因之一，然而传统风险因素仅能解释其中的一部分变异。代谢紊乱和脆弱性可能共同导致骨骼脆弱。甘油三酯-葡萄糖-脆弱性指数（TyGFI）整合了这些因素，但其与髋部骨折风险的长期关联仍不清楚。

**方法**
研究纳入了来自中国健康与退休纵向研究的6130名年龄≥45岁的成年人。TyGFI是通过甘油三酯-葡萄糖指数和脆弱性指数的乘积计算得出的。使用k均值聚类将参与者分为不同的轨迹组，并估计2012年至2015年期间的累积暴露量。Cox回归和样条分析评估了其与髋部骨折风险的关联。

**结果**
识别出三种不同的TyGFI轨迹：低稳定型、中等增加型和高增加型。与低稳定型组相比，中等增加型和高增加型组的髋部骨折风险更高（HR=1.97和3.79，P<0.001）。累积TyGFI与骨折风险呈非线性关联，潜在的临界值约为4.5。纳入累积TyGFI显著提高了预测性能（C统计量=0.7340；NRI=0.4330；IDI=0.0097，P<0.001）。结果在亚组和多项敏感性分析中均具有稳健性。

**结论**
TyGFI的长期轨迹和累积负荷与髋部骨折风险独立相关，表明持续的代谢-脆弱性失衡会导致骨骼脆弱。TyGFI可能作为早期识别和预防高风险个体的实用综合指标。

**引言**
髋部骨折是晚年中最严重的骨质疏松性骨折形式，给全球带来了巨大的临床和社会经济负担。2019年全球疾病负担研究显示，髋部骨折的年龄标准化发病率每年增加约0.4%，预计到2050年全球病例数将从2018年的316万增加到626万[1, 2]。尽管外科管理和骨折后护理有所进步，但一年死亡率仍然很高（通常超过20-30%[3]）。中国快速的人口老龄化导致了髋部骨折发病率的急剧上升，这凸显了对高风险个体进行早期识别和预防的迫切需求[4]。
传统风险因素（如年龄、性别、骨密度（BMD）和既往跌倒）是骨折风险评估的基础，但它们只能解释骨折易感性的一部分[5,6,7]。值得注意的是，很大比例的脆弱性骨折发生在骨密度T评分仍高于骨质疏松诊断阈值（T>-2.5）的个体中[8,9,10]。这一观察表明，系统的代谢和生理脆弱性也导致骨骼脆弱，而不仅仅是骨量减少。代谢失调越来越被认为是骨骼脆弱性的决定因素。胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征可能通过慢性炎症、氧化应激、骨重建紊乱和骨微结构恶化影响骨强度[11,12,13,14]。与“糖尿病骨骼悖论”一致，2型糖尿病患者（T2DM）的骨密度可能正常甚至较高，但骨折风险仍然较高。一个关键的机制解释是，在慢性高血糖条件下，晚期糖基化终产物（AGEs）在长寿骨基质蛋白（尤其是I型胶原）中逐渐积累[15]。AGE介导的非酶性胶原交联和细胞信号传导紊乱会损害骨材料质量和矿化，从而增加骨折易感性，即使骨密度保持不变或升高[15]。这些发现共同表明，代谢异常可能通过超出骨量减少的途径影响骨折风险[16, 17]。
除了代谢紊乱外，脆弱性还反映了多系统缺陷的积累和生理储备的减少，是老年人跌倒和骨折的公认决定因素。脆弱性指数（FI）将脆弱性作为生物衰老和脆弱性的缺陷积累度量，其指标基于队列中的变量构建。同时，甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数——由空腹甘油三酯和葡萄糖衍生——是胰岛素抵抗的简单替代标志物，并与脆弱性骨折风险相关[18]。然而，大多数现有研究依赖于单时间点的TyG测量，限制了表征长期或累积代谢负担的能力，促使研究结合纵向模式和累积暴露[19]。
最近，提出了甘油三酯-葡萄糖-脆弱性指数（TyGFI）作为一种综合指标，结合了TyG指数和FI，以捕捉超出任一组单独因素的联合代谢-脆弱性负担[20]。在此框架下，通过将胰岛素抵抗相关的代谢负担（TyG）与缺陷积累脆弱性（FI）结合来估计TyGFI，从而反映了代谢紊乱和生理脆弱性对骨折易感性的综合影响。鉴于代谢紊乱和脆弱性与骨骼脆弱性之间的共同途径（包括慢性炎症、肌肉减少和内分泌失调），TyGFI可能提供更全面的长期骨折风险评估[21, 22]。一项基于CHARLS的研究表明，同时具有脆弱性和较高TyG值的个体以及累积水平较高的个体具有最高的心血管代谢风险[23]。然而，关于TyGFI的具体证据仍然有限，主要集中在心血管结局上；TyGFI是否预测骨质疏松性骨折尚未进行系统评估[20]。因此，仍缺乏评估TyGFI模式和累积暴露与髋部骨折风险关系的纵向证据。
为了解决这一差距，我们使用CHARLS进行了一项全国性的队列研究，该研究选取了中国中年和老年人的代表性样本。使用k均值聚类表征了TyGFI的控制水平，并使用曲线下面积方法量化了累积暴露（以下简称cumTyGFI）。然后，我们检验了TyGFI控制水平和cumTyGFI与髋部骨折风险之间的关联。我们假设，持续的代谢-脆弱性负担（表现为不良的TyGFI控制水平和较高的cumTyGFI）将独立于人口统计、代谢和生活方式因素与髋部骨折风险增加相关。

**数据收集和指标定义**
在至少8小时的禁食后采集空腹静脉血样。使用自动化化学分析仪（Hitachi 7180，东京，日本）通过酶促比色法测量空腹血糖（FBG）和甘油三酯（TG）水平。甘油三酯（TyG）是胰岛素抵抗的替代标志物，计算公式为：TyG = ln [(TG (mg/dL) × FBG (mg/dL))/2]。脆弱性指数（FI）基于包括慢性疾病、身体功能、抑郁症状和认知表现在内的30个健康缺陷构建的缺陷积累模型（补充表1）。每个变量编码为二元（缺陷=1和无缺陷=0）或0-1范围内的连续值，FI计算为缺陷总数与项目总数的比率[25, 26]。TyGFI通过乘法模型计算，以捕捉联合的代谢-脆弱性负担：TyGFI = TyG × FI。cumTyGFI使用梯形法则计算2012年至2015年间TyGFI的曲线下面积（AUC）：cumTyGFI = [(TyGFI_2012 + TyGFI_2015)/2] × (2015–2012)。cumTyGFI作为这种累积暴露指标的名称，与纵向研究中常用的基于AUC的度量方法一致[27]。

**结果确定**
主要结果是髋部骨折的发生。在基线时排除那些在2011-2012年或2015年缺乏空腹血样（n=5858）、计算TyG指数或脆弱性指数所需的数据缺失（n=1267）、报告2015年之前或期间有髋部骨折史（n=127）或年龄低于45岁（n=56）的参与者。应用这些标准后，最终分析纳入了6130名符合条件的参与者。整体参与者选择流程如图1所示。

**图1**
使用k均值聚类识别TyGFI控制水平：A. 不同聚类数（K）下的簇内平方和（WCSS）的肘部图；K=3时的拐点表明了最佳聚类数。B. 根据2012年和2015年的标准化TyGFI值划分的参与者散点图，按k均值聚类分配颜色。C. 2012年和2015年每个控制水平下的平均TyGFI值（线条连接两个时间点）：第1类，中等增加型；第2类，高增加型；第3类，低稳定型。

**结果分析**
通过k均值聚类识别出三种不同的TyGFI轨迹：低稳定型、中等增加型和高增加型。与低稳定型组相比，中等增加型和高增加型组的髋部骨折风险更高（HR=1.97和3.79，P<0.001）。累积TyGFI与骨折风险呈非线性关联，潜在的临界值约为4.5。纳入累积TyGFI显著提高了预测性能（C统计量=0.7340；NRI=0.4330；IDI=0.0097，P<0.001）。结果在亚组和多项敏感性分析中均具有稳健性。社会人口统计学变量包括年龄、性别（男性或女性）、教育水平（低于初中或高于初中）、居住地（农村或城市）以及婚姻状况，后者被分为已婚或有伴侣与未婚（包括分居、离婚、 widow 或从未结婚）。健康行为变量包括当前吸烟情况（是或否）、酒精消费（从未饮酒、每月少于一次和每月多次）以及体力活动（轻度至中等到剧烈）。合并症定义为九种自我报告的慢性疾病的数量——高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾脏疾病、心脏病、中风、慢性肺病、关节炎和癌症——并分为0、1或≥2。尽管关节炎被包括在合并症计数中，但由于其与功能受损和跌倒风险的强烈关联，因此还需要对其进行调整。

统计分析中，连续变量的基线特征以平均值±标准差（SD）或中位数（四分位数范围（IQR）表示，分类变量则以计数（百分比）表示。使用单因素方差分析（ANOVA）评估不同TyGFI控制水平之间的差异，对于偏态变量使用Kruskal-Wallis检验，对于分类变量使用卡方检验。缺失的协变量数据通过多重插补法（MICE）处理，进行五次插补。Cox比例风险模型用于研究基线时无髋部骨折的参与者中TyGFI控制水平和cumTyGFI与髋部骨折发生之间的关联。cumTyGFI作为连续变量进行分析，并按四分位数（Q1–Q4）分组，估计风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。构建了三个层次调整的Cox模型。模型1调整了人口统计和社会经济因素（年龄、性别、教育、婚姻状况和居住地）。模型2还调整了生活方式行为（吸烟、酒精消费和体力活动）。模型3进一步调整了临床条件，包括合并症（0、1或≥2种慢性疾病）和关节炎。

使用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验比较不同TyGFI控制水平和cumTyGFI四分位数之间的髋部骨折累积发生率。为了探索潜在的非线性关联，在Cox模型中拟合了限制立方样条（RCS）函数，在cumTyGFI的5th、50th和95th百分位数处设置节点。通过比较含样条项和不含样条项的模型来评估非线性。使用分段Cox回归进一步评估可能的阈值效应，通过单线模型和双线模型之间的似然比检验确定cumTyGFI的最佳转折点；在该数据驱动的切点以下和以上分别估计HR。

模型区分度和预测能力的提升使用一致性指数（C统计量）、整体区分度提升（IDI）和净重分类提升（NRI）进行评估。C统计量评估整体区分度，而IDI和NRI量化了纳入TyGFI控制水平或cumTyGFI后的增量预测价值。通过比较C统计量和接收者操作特征曲线（AUC）下的面积以及相应的IDI和NRI估计值进一步检验模型性能。为了提高可解释性，使用了Shapley加性解释（SHAP）分析将模型预测分解为每个变量的边际贡献。全局SHAP值量化了预测因素对髋部骨折风险的相对重要性，使用摘要条形图和beeswarm图可视化了六个最具影响力的变量，展示了它们影响的方向和大小。

进行了几项敏感性分析以评估结果的稳健性。首先，根据年龄、性别、居住地、教育、吸烟、酒精使用、体重指数（体重过轻<18.5 kg/m2、正常体重18.5–24.9 kg/m2、超重/肥胖≥25 kg/m2）、关节炎、高血压和糖尿病进行亚组分析，并使用似然比检验测试交互作用。其次，使用完整病例数据重复分析以评估缺失值的影响。第三，在排除了基线时有糖尿病和血脂异常的参与者后重复分析。最后，应用了另一种基于波的时间尺度来验证事件-时间估计的稳健性。

通过使用无监督k-means聚类方法（基于2012年和2015年测量的标准化TyGFI值），确定了三个TyGFI控制水平（K=3）：Class 1（中等-递增，n=2137）、Class 2（高-递增，n=605）和Class 3（低-稳定，n=3,388）（图1）。WCSS肘部方法支持K=3为最佳解决方案。Class 1（中等-递增）包括2137名参与者（34.9%），其TyGFI水平从2012年的1.53±0.52增加到2015年的1.97±0.64。Class 2（高-递增）包括605名参与者（9.9%），其TyGFI水平从3.11±0.71进一步增加到3.66±0.82。Class 3（低-稳定）包括3,388名参与者（55.3%），其TyGFI水平始终较低（0.55±0.38至0.76±0.44）。这些基于聚类的控制水平被用作后续髋部骨折风险分析中的暴露因素。

6,130名参与者的基线特征按TyGFI控制水平在补充表S2中呈现。三个TyGFI控制水平之间存在显著组间差异（所有P<0.001）。高-递增控制水平的参与者往往年龄较大，更多为女性，教育程度较低，高血压、糖尿病、血脂异常和关节炎的患病率较高，空腹血糖和甘油三酯水平也较高。相比之下，低-稳定控制水平的参与者较为年轻，更多为男性，代谢状况较好，FI水平较低，合并症负担较低；中等-递增控制水平则表现出中等特征。

从2015年（Wave 3）开始跟踪参与者， until 2018年和2020年的随访波（Wave 4和Wave 5），对应大约3年和5年的随访窗口。不同TyGFI控制水平和cumTyGFI四分位数之间的髋部骨折风险存在显著差异（对数秩P<0.0001；图2）。与低-稳定控制水平相比，中等-递增和高-递增控制水平的髋部骨折风险分别约为两倍（调整后HR=1.97，95% CI 1.29–3.02）和3.79倍（调整后HR=3.79，95% CI 2.26–6.53）（表1）。cumTyGFI每增加一个单位，髋部骨折风险增加18%（调整后HR=1.18，95% CI 1.12–1.24；P<0.001）。在cumTyGFI四分位数中存在明显的剂量-反应趋势（Q2：HR=2.10；Q3：HR=3.19；Q4：HR=5.46；趋势P<0.001）。

TYGFI控制水平和累积暴露与髋部骨折之间的关联。图2的替代文本可能是使用AI生成的。

按TyGFI控制水平和累积暴露的髋部骨折累积发生率。（A）不同TyGFI控制水平（Class 1，中等-递增；Class 2，高-递增；Class 3，低-稳定）的髋部骨折累积发生率。（B）按cumTyGFI四分位数（Q1–Q4）的髋部骨折累积发生率。P值来自对数秩检验。随访从2015年的评估（Wave 3）开始，髋部骨折在2018年和2020年的随访波（Wave 4和Wave 5）中确定。由于CHARLS中没有确切的骨折日期，事件时间被近似为连续波的中点；因此，曲线步骤可能围绕每个区间的中点聚集。

限制立方样条显示cumTyGFI与髋部骨折风险之间存在显著的非线性关联（整体P<0.001；非线性P=0.027；图S1）。使用在cumTyGFI=4.5处的转折点的分段Cox模型显示，在4.5以下有更强的关联（调整后HR=1.434，95% CI 1.106–1.859），而在4.5以上关联减弱（调整后HR=1.075，95% CI 0.980–1.178），并有证据表明斜率变化（似然比检验P=0.002）（表2）。

在多变量分层分析中，TyGFI控制水平和cumTyGFI与髋部骨折风险之间的关联在按年龄、性别、居住地、教育、吸烟、酒精使用、BMI、关节炎和糖尿病定义的亚组中基本保持一致（图3）。与低-稳定控制水平相比，中等-递增和高-递增控制水平在所有预设亚组中通常都与较高的髋部骨折风险相关。没有观察到统计学上的显著效应修饰（所有交互作用P>0.10；补充表S3）。

将cumTyGFI纳入基线模型提高了髋部骨折的区分度（表3和图S3）。C统计量从0.6856增加到0.7340（P<0.001），同时显著增强了风险重分类（NRI=0.4330，P<0.001）和区分度（IDI=0.0097，P<0.001）。仅包括TyG、空腹血糖或甘油三酯的模型改善效果很小（P>0.05）。在基线时评估时，增加FI提高了区分度（C统计量=0.7198），而基线TyGFI也带来了类似的改善（C统计量=0.7174）。表3显示了TyG和cumTyGFI在基线风险模型之外的增量预测价值（C统计量、NRI和IDI）。

基于SHAP值的变量重要性分析表明，cumTyGFI是髋部骨折最具影响力的预测因素，其次是年龄和居住地（图S4）。相比之下，教育、吸烟和酒精消费的贡献最小。较高的cumTyGFI和年龄较大与髋部骨折风险增加显著相关，而城市居住和已婚状态与较低的风险相关。这些发现强调了累积代谢-虚弱负担在骨骼脆弱性中的核心作用，超出了传统的人口统计和生活方式因素。

所有敏感性分析都支持了结果的稳健性。在排除了具有缺失协变量的参与者后，完整病例分析得到的结果与主要分析一致，高风险TyGFI控制水平和较高的cumTyGFI仍与较高的髋部骨折风险显著相关（补充表S4）。在仅限于基线时无糖尿病和血脂异常的参与者的分析中，TyGFI控制水平和cumTyGFI的关联与主要发现一致（补充表S5）。当应用基于波的时间定义而不是中点方法时，估计值几乎没有变化（补充表S6）。总体而言，这些结果证实了研究结果的稳定性和内部一致性。

本研究基于一个具有全国代表性的中年及以上中国成年人的队列，系统评估了TyGFI的纵向轨迹和累积负担与髋部骨折风险之间的关系。研究发现，持续升高或逐渐增加的TyGFI水平的个体表现出显著较高的髋部骨折风险。此外，cumTyGFI与骨折风险之间存在非线性关联，大约4.5被确定为潜在的阈值。SHAP分析进一步表明，TyGFI在所有协变量中贡献最大，强调了其作为髋部骨折关键预测因素的关键作用。总体而言，这些结果提供了来自长期动态和累积暴露视角的首个证据，将代谢-虚弱综合负担与骨骼脆弱性联系起来。

胰岛素抵抗和代谢功能障碍可能有助于解释TyGFI与髋部骨折风险之间的观察到的关联。慢性高血糖和高脂血症可能导致持续的炎症和氧化应激，这可能对骨重塑和骨材料性质产生不利影响。在这种背景下，长期存在的AGEs在长寿命骨基质蛋白中的积累可能导致非酶促胶原交联增加，损害骨韧性，并增加微损伤的敏感性[15, 30]。AGEs相关的信号紊乱可能进一步损害成骨细胞功能和矿物质沉积，即使在骨密度相对保留的情况下也会增加骨骼脆弱性[15, 30]。同时，失调的胰岛素信号传导会破坏骨-肌肉轴，加速肌肉萎缩，并增加跌倒风险，为“糖尿病性骨悖论”提供了一个合理的解释，即糖尿病患者表现出正常的骨密度但骨折风险增加[17]。与主要依赖单一TyG测量的先前研究相比，本研究结合了基于聚类的TyGFI模式分类和累积暴露评估，提供了代谢-虚弱负担的动态和长期效应的更全面描述[19, 31]。

通过将甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与虚弱指数（FI）结合，TyGFI旨在反映胰岛素抵抗相关的代谢负担以及由缺陷积累捕捉的多系统脆弱性。在本队列中，被分类为较高TyGFI控制水平（中等-递增和高-递增）的参与者经历了更高的髋部骨折风险。此外，较高的cumTyGFI与更高的骨折风险相关，添加TyGFI相关指标改善了模型区分度和风险重分类指数，表明了超出传统协变量的增量预测信息。这些发现与先前将TyG相关代谢失调与骨骼脆弱性联系起来的证据一致。在一个为期6年的回顾性队列中，患有2型糖尿病和骨质疏松症的绝经后女性中，较高的TyG三分位数与更高的脆弱性骨折风险相关[18]。在一个大型的一般人群前瞻性队列中，经过多变量调整后，较高的累积TyG暴露也与脆弱性骨折的风险增加相关[32]。值得注意的是，以前的研究主要集中在TyG或cumTyG以及整体脆性骨折上，而本研究则评估了一个综合的代谢-脆弱性指标（TyGFI/cumTyGFI），特别是针对髋部骨折，这可能部分解释了观察到的剂量-反应形状的差异。脆弱性是被公认为影响老年人跌倒、骨折和不良后果的因素。最近的一项英国生物银行前瞻性研究（中位随访时间为13.6年）报告称，脆弱性与多种类型骨折（包括髋部骨折）的风险增加有关，并且炎症生物标志物（C-反应蛋白、中性粒细胞和血小板）可以解释脆弱性与骨折关联中的一部分，尽管比例较小但具有统计学意义[33]。此外，脆弱性一直与髋部骨折后的不良后果相关，包括全国登记数据中术后短期全因死亡率和特定原因死亡率显著升高[34]，以及使用经过验证的脆弱性量表对手术髋部骨折患者进行了更精确的30天死亡风险分层[35]。再加上有证据表明脆弱性可以预测髋部骨折手术后的长期死亡率和再住院率[36]，这些研究强调了脆弱性评估的临床重要性。基于这些文献，本研究认为TyGFI可能有助于在髋部骨折发生前识别出同时具有代谢脆弱性和生理缺陷负担的社区居住者，从而支持更早期的风险分层以进行预防。

从转化医学的角度来看，TyGFI是根据常规收集的空腹血糖和甘油三酯数据以及可重复的缺陷积累指标（FI）得出的，这可能增强其在流行病学和临床风险分层中的可行性。重要的是，先前的研究表明，脆弱性可以补充传统的骨折预测工具：在一项针对社区居住的老年女性的10年纵向研究中，将脆弱性指数与FRAX结合使用，与单独使用任一指标相比，对髋部骨折的鉴别能力略有提高，并且还能在原本被归类为低风险的人群中识别出额外的高风险个体[37]。在这种情况下，TyGFI可能代表了一种综合方法，用于捕捉仅凭骨密度无法反映的代谢-脆弱性负担；然而，其在现有预测框架中的实用性需要专门的外部验证和校准。从机制上讲，糖尿病相关的骨骼脆弱性与人年龄（AGE）-胶原蛋白轴有关，AGE的积累和非酶促交联会损害矿化过程并损害骨骼材料的性质[38, 39]。这些途径，加上代谢炎症和肌肉骨骼功能的下降，为在评估髋部骨折风险时考虑长期代谢-脆弱性负担提供了生物学上的合理性。

本研究有几个显著的优点。首先，它利用了一个具有全国代表性且随访时间较长的前瞻性队列，并进行了重复的空腹血糖和甘油三酯测量，从而能够评估基于群体的TyGFI控制水平和累积暴露情况。其次，应用了多种互补的分析方法，且这些关联在预指定的亚组、完整病例、不同时间尺度和限制分析中都保持一致。值得注意的是，仅限于没有基线糖尿病和血脂异常的参与者的分析结果基本没有变化，这表明观察到的关联并非仅由这些基线诊断所驱动。

然而，也有一些局限性需要承认。首先，TyGFI是一个最近提出的复合指标，已发表的证据仍然有限；因此，需要在不同人群中进行重复验证。其次，尽管FI基于广泛使用的缺陷积累框架，但其具体操作可能因队列中可用变量的不同而有所差异，这可能会影响跨研究的可比性。第三，髋部骨折事件是自我报告的，没有放射学确认，这可能导致了一定程度的结果分类错误。第四，TyGFI仅在两个时间点进行评估，且没有骨矿物质密度/转换标志物的数据，这限制了对长期代谢-脆弱性动态的描述以及与现有骨骼预测因子的直接比较。第五，尽管调整了体力活动因素，但CHARLS研究中没有详细的营养测量数据（如钙/维生素D摄入量）和具体的负重或久坐行为指标，这可能导致残余的混杂因素。重要的是，仅限于没有基线糖尿病和血脂异常的参与者的敏感性分析结果表明，这些发现并非仅由这些基线诊断所决定。未来的研究需要结合重复测量、影像学检查和生物标志物数据，以进一步精细化风险分层并阐明潜在机制。

总之，这项研究提供了新的证据，表明长期代谢-脆弱性负担的轨迹和累积暴露与髋部骨折风险呈独立关联。这些发现表明，持续的代谢-脆弱性失衡可能在骨骼脆弱性的发展中起着关键作用。作为一种结合代谢功能障碍和脆弱性状态的综合指标，TyGFI在骨折风险评估中显示出巨大的潜力，值得在更多人群中进行进一步验证。