维生素D通过改变肿瘤微环境来抑制胃癌进展，其机制涉及癌相关成纤维细胞分泌的外泌体miR-378c，该miR-378c可靶向KDSR基因

《Archives of Pharmacal Research》：Vitamin D remodels the tumor microenvironment to suppress gastric cancer progression through cancer-associated fibroblasts-secreted exosomal miR-378c targeting KDSR

　　

摘要

胃癌（GC）是一种全球范围内导致高癌症相关死亡率的恶性肿瘤。尽管我们之前的研究已经证实维生素D对胃癌细胞具有直接的抗癌作用，但维生素D对胃肿瘤微环境（TME）的调控作用尚未被探索。本研究旨在阐述维生素D对TME的调节作用，特别是对胃癌相关成纤维细胞（CAFs）的影响，并进一步阐明来自CAFs的外泌体成分在肿瘤-基质相互作用中的关键作用。从患者体内分离出的原代CAFs增强了胃癌细胞的侵袭性。当与胃癌细胞共培养时，预先用1,25(OH)₂D₃（维生素D的活性形式）处理的CAFs表现出显著的抑制癌细胞侵袭和迁移的能力。此外，从经过1,25D₃处理的CAFs中分离出的外泌体被发现可以介导这种抑制作用，显著降低胃癌细胞的迁移和侵袭能力。外泌体RNA测序显示，在1,25D₃处理后，来自CAFs的外泌体中miR-378c的表达显著上调。荧光追踪实验证实，这种处理增强了来自CAFs的外泌体miRNA-378c向胃癌细胞的转移。机制上，升高的miR-378c直接作用于胃癌细胞中的酮二氢鞘氨醇还原酶（KDSR），从而在615小鼠模型中抑制了肿瘤生长。免疫表型分析进一步表明，使用ago-miR-378c处理显著增加了肿瘤内的Granzyme B和CD3水平，并下调了Foxp3的表达，表明肿瘤内抗肿瘤免疫状态被激活，免疫抑制得到缓解。相应地，与对照组相比，ago-miR-378c组中TNF-α和IL-6的表达上调，而免疫抑制因子IL-10的表达下调。此外，在裸鼠模型中，系统性给予维生素D可抑制CAFs介导的体内肿瘤生长，同时提高肿瘤内的miR-378c水平并降低KDSR的表达。综上所述，我们的结果表明维生素D可以重新编程CAFs，以阻碍胃癌的进展并促进抗肿瘤免疫微环境的形成，这可能通过外泌体miR-378c/KDSR轴实现，为使用维生素D对抗胃癌中的CAFs驱动的肿瘤发生提供了潜在的治疗策略。