FGFR2过度表达的胃癌基因组微环境揭示了其病理多样性，并为治疗途径提供了方向

《Bratislava Medical Journal》：The Genomic Microenvironment of Gastric Cancers with Over-Expression of FGFR2 Reveals Pathogenic Diversity and Suggests Therapeutic Avenues

　　摘要

背景
胃癌是一种侵袭性恶性肿瘤，一旦进入晚期必然致命。对于转移性胃癌患者来说，可选择的治疗方案非常有限，生存获益通常很小。靶向治疗为改善预后带来了希望。FGFR2b是受体酪氨酸激酶超家族中的一个细胞表面受体，在胃癌中经常表达，并且已经有人用新引入的单克隆抗体药物对其进行靶向治疗。

方法
在癌症基因组图谱（TCGA）中的胃癌队列中，识别出FGFR2 mRNA过度表达的胃癌病例。过度表达的定义是与所有样本相比，mRNA表达的z分数高于1。比较了FGFR2过度表达组和非过度表达组在临床、病理和基因组方面的差异。

结果
FGFR2过度表达组和非过度表达组的胃癌在临床和病理方面没有显著差异，但在胃癌中常见的突变基因以及拷贝数改变基因的普遍性上显示出显著差异。例如，ARID1A和CDH1突变在FGFR2过度表达的胃癌中更为普遍，而KRAS突变和ERBB2扩增在FGFR2非过度表达的胃癌中更为常见。此外，FGFR2过度表达的胃癌保持了SOX2的表达，并且没有上调胃肠化生网络的转录因子。

结论
FGFR2过度表达组与非过度表达组之间的关键胃癌网络差异表明，这两种癌症的发病途径存在多样性，胃肠化生过程也有差异。这些差异可能指导个性化治疗方案的选择。

1 引言
胃癌是全球范围内最常见且最致命的癌症之一，一旦发生转移就无法治愈[1]。大多数转移性胃癌患者接受姑息性化疗，对于表达免疫受体PD-L1或EGFR家族受体酪氨酸激酶HER2或黏附分子Claudin 18.2的亚群，还会添加靶向治疗[2, 3]。临床试验表明，在转移性HER2过度表达或扩增的胃癌中，加入曲妥珠单抗可以改善治疗效果[4]。其他HER2靶向疗法，如曲妥珠单抗德鲁克替康，也对这部分胃癌患者具有治疗效果[5]。同样，单克隆抗体zolbetuximab与化疗联合使用，在两项针对Claudin 18.2过度表达的转移性胃癌患者的试验中也显示出改善效果[6, 7]。此外，少数胃癌缺乏错配修复系统（MMR）蛋白，这可能是由于Lynch综合征或体细胞突变所致。这些癌症也可以通过检查点抑制剂免疫疗法有效治疗，尽管疗效可能会根据缺陷是遗传性的还是亚克隆性的而有所不同[8]。在一项针对MMR缺陷的胃癌和胃食管交界腺癌的免疫检查点抑制剂nivolumab和ipilimumab的新辅助试验中，完全病理反应（pCR）率为58.6%[9]。在另一项 durvalumab和tremelimumab的新辅助试验中，pCR率为60%，80%的患者出现了主要病理反应[10]。在转移性胃癌的治疗中，PD-1抑制剂的响应率为66%，中位无进展生存期为30.3个月，中位总生存期为62.5个月[11]。本研究还发现了FGFR2过度表达组与非过度表达组之间的关键胃癌网络差异，这提示了不同的致病途径和胃肠化生过程的差异，这些差异可能有助于指导个性化治疗策略。

2 方法
本研究的基于公开的TCGA胃癌队列数据，该队列提供了基因组和临床信息[17]。根据FGFR2 mRNA的表达水平，将整个队列分为两组。TCGA胃癌队列分析了440名患者，并公开了去标识化的患者级别信息，如临床和基因组肿瘤特征[17]。TCGA使用全基因组下一代测序方法对胃癌数据进行基因组分析。生成的基因组数据包括突变、拷贝数改变、结构变异和mRNA表达。多种方法用于核苷酸突变的检测[18]。TCGA系列中的mRNA表达分析使用了RSEM（RNA-Seq by Expectation Maximization）算法，该算法无需参考基因组即可处理数据[19]。FGFR2 mRNA表达的上调定义为与所有样本相比，mRNA表达的z分数高于1。选择这个z分数临界值是基于它产生的阳性比例与先前研究中免疫组化报告的2+/3+阳性比例相似[20]。还进行了一项探索性分析，将FGFR2 mRNA表达的上调定义为与所有样本相比，mRNA表达的z分数高于2。染色体不稳定性（CIN）通过两个评分来衡量：非整倍体评分（AS）和基因组改变分数（FGA）。前者定义为具有拷贝数改变（增益或丢失）的染色体臂的数量，后者定义为总基因组长度中拷贝数增益或丢失的比例[21]。使用GISTIC（Genomic Identification of Significant Targets in Cancer）算法计算了假定的拷贝数改变。

所有分析均基于cBioportal网站（www.cbioportal.org）上的数据[22, 23]。cBioportal包含了来自各种研究联盟的基因组序列，并向公众开放。通过cBioportal的功能“mRNA表达z分数相对于正常样本”，从TCGA胃癌队列中构建了FGFR2 mRNA表达高组和低组。分类变量的统计比较使用了Fisher精确检验或x2检验，连续变量的统计比较使用了t检验。生存分析通过构建Kaplan Meier曲线进行，并与Log Rank检验进行比较。所有统计比较在p<0.05的水平上被视为显著。

3 结果
在TCGA队列的440名胃癌患者中，412名患者的FGFR2 mRNA表达数据可用，其中96名患者（23.3%）的FGFR2表达高于所有样本（mRNA表达z分数高于1）。与FGFR2未过度表达的患者相比，FGFR2过度表达的患者在年龄、性别、肿瘤组织类型、分级或分期方面没有显著差异（表1）。此外，两组在胃癌基因组亚型的普遍性、高TMB（>10个突变/Mb）的普遍性或通过非整倍体评分（AS）或基因组改变分数（FGA）指数测量的高染色体不稳定性的普遍性方面也没有显著差异（表2）。当将FGFR2过度表达定义为与所有样本相比，mRNA表达的z分数高于2时，得出了类似的结论（补充表1和表2）。

表1 TCGA胃癌队列的整体特征以及FGFR2 mRNA上调组和非上调组的特征
表2 TCGA胃癌队列的整体特征以及FGFR2 mRNA上调组和非上调组的特征

胃癌中最常见的致病突变影响了肿瘤抑制基因p53，这些突变的频率在FGFR2过度表达组（42.1%）和非过度表达组（50.6%）之间没有显著差异（Fisher精确检验p= 0.16，图1A）。另外两个在胃癌中频繁突变的肿瘤抑制基因——编码表观遗传修饰因子ARID1A（SWI/SNF复合体成员）和黏附分子E-钙黏蛋白（CDH1）的基因在FGFR2过度表达的癌症中更为普遍。在这些癌症中，36.8%的病例具有ARID1A突变，而在FGFR2非过度表达的癌症中这一比例为22%（Fisher精确检验p= 0.004，图1A）；14.7%的病例具有CDH1突变，而在FGFR2非过度表达的癌症中这一比例为7.6%（Fisher精确检验p= 0.04，图1A）。在FGFR2非过度表达的胃癌中，KRAS癌基因的突变更为普遍（10.8%对比FGFR2过度表达组中的2.1%，Fisher精确检验p= 0.006，图1A）。当将FGFR2过度表达定义为与所有样本相比，mRNA表达的z分数高于2时，观察到了类似的趋势（补充图1，左侧面板）。相比之下，其他在胃癌中常见的突变基因的普遍性在两组之间没有显著差异，这些基因在超过10%的病例中发生突变，例如编码非典型钙黏蛋白FAT2、FAT3和FAT4的基因、甲基转移酶KMT2C和KMT2D、EGFR家族受体酪氨酸激酶ERBB4的催化亚单位PIK3CA以及肿瘤抑制基因APC。除了ARID1A之外，其他表观遗传修饰基因的突变在两组之间也没有显著差异（表3）。此外，除了ERBB4之外，其他受体酪氨酸激酶的突变在FGFR2过度表达组和非过度表达组之间的普遍性也没有显著差异（表4）。第二种最常见的突变受体酪氨酸激酶是另一种EGFR家族成员ERBB3，在9.9%的胃癌中发生了突变。DNA损伤响应和修复基因的突变频率在0.2%到8.7%之间，FGFR2过表达组之间没有差异，除了MRE11基因，该基因在FGFR2过表达的胃癌中更频繁地发生突变，但两组中的突变数量都较少（表5）。最常见的DNA损伤响应和修复基因突变是BRCA2和POLQ，分别在8.7%和8.3%的胃癌中发生突变（表5）。图1：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：A. 有或没有FGFR2过表达的胃癌中频繁突变的相关基因的突变率。B. 有或没有FGFR2过表达的胃癌中频繁改变的位点的拷贝数改变率。C. 有或没有FGFR2过表达的胃癌中PD-L1和CLDN18的mRNA过表达（mRNA水平z分数高于所有样本）以及ERBB2的扩增率。数据来自TCGA。*表示p<0.05，**表示p<0.005，***表示p<0.0005。表3：有或没有FGFR2 mRNA上调样本中的表观遗传修饰因子突变。全尺寸表格。表4：来自TCGA胃癌队列的有或没有FGFR2 mRNA上调样本中的受体酪氨酸激酶突变。全尺寸表格。表5：来自TCGA胃癌队列的有或没有FGFR2 mRNA上调样本中的DNA损伤响应（DDR）基因突变。全尺寸表格。在胃癌中最常发生拷贝数改变的基因是WW结构域含有氧化还原酶（WWOX），它编码于16q23.1染色体上的一个常见易损位点，在近三分之一的胃癌中发生缺失（31.7%），并且在没有FGFR2过表达的胃癌中更为常见（35.4%相对于FGFR2过表达组22.9%，Fisher精确检验p=0.02，图1B）。两个常见的扩增基因ERBB2和CCNE1在有FGFR2过表达的胃癌中也更频繁地扩增（16.6%相对于3.1%，Fisher精确检验p=0.0003，以及12.4%相对于5.2%，Fisher精确检验p=0.05，图1B）。当以mRNA表达z分数高于所有样本定义为FGFR2过表达时，也观察到了类似的频繁拷贝数改变趋势（补充图1，右侧面板）。除了ERBB2扩增之外，另一种可临床研究的改变是胃粘蛋白18的过表达（通过在所有样本中z分数高于1定义），这在FGFR2过表达组中也显著不同，但在FGFR2过表达组中更为常见（20.8%相对于没有FGFR2过表达组11.4%，Fisher精确检验p=0.02，图1C）。根据FGFR2表达情况，PD-L1的潜在可靶向mRNA过表达频率在两组之间没有差异（FGFR2过表达组为10.4%，没有FGFR2过表达组为13.3%，Fisher精确检验p=0.59，图1C）。在后肠特异性转录因子Caudal相关同盒2（CDX2）方面，它在FGFR2过表达的胃癌中的表达较低（与没有FGFR2过表达的胃癌相比，Student t检验p=0.0002，图2A）。其他胃肠化生网络因子，包括ELF3和KLF5，在FGFR2过表达的胃癌中也下调（分别与没有FGFR2过表达的胃癌相比，Student t检验p=0.03和0.02），这表明肠化生转录网络的形成不是FGFR2过表达胃癌的特征。对于网络转录因子HNF4A和HNF1A也观察到了类似但不具统计学显著性的趋势（图2A）。相比之下，前肠特异性因子SOX2在FGFR2过表达的胃癌中的表达显著更高（Student t检验p=0.0007）。图2：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：A. 有或没有FGFR2过表达的胃癌中胃肠化生网络关键转录因子的mRNA过表达。B. 有或没有FGFR2过表达的胃癌中FGFR家族配体的mRNA过表达。C. 有或没有FGFR2过表达的胃癌中MUC2、MUC6、villin 1、LGR5和POU5F1（OCT4）的mRNA过表达。D. 有或没有FGFR2过表达的胃癌中Hippo通路蛋白的mRNA过表达。数据来自TCGA。*表示p<0.05，**表示p<0.005，***表示p<0.0005。几种FGFR2配体，包括FGF2、FGF9和FGF10，以及在较低水平上的FGF1、FGF7和FGF8，在FGFR2过表达的胃癌中被诱导（FGF2、FGF9和FGF10的统计显著性分别为Student t检验p=0.007、<0.0001和0.003），而在没有FGFR2过表达的胃癌中没有观察到诱导（图2B）。相反，配体FGF3和FGF4在两组中都下调。肠型粘蛋白MUC2在FGFR2过表达的胃癌中显著下调（Student t检验p=0.03），而胃型粘蛋白MUC6没有显著上调（Student t检验p=0.69，图2C）。此外，胃肠化生标志物villin在FGFR2过表达的胃癌中显示出下调趋势。尽管在FGFR2过表达的胃癌中保持了SOX2的表达，但其他干细胞标志物，如LGR5和OCT4（POU5F1）没有得到诱导，这表明SOX2表达不是这部分胃腺癌细胞中多能性网络全局诱导的一部分，而是前肠/胃特异性的生理表达（图2C）。Hippo通路的核心成员，在胎儿发育中活跃，其表达在FGFR2过表达的胃癌中上调（图2D）。这种上调在LATS2（Student t检验p=0.01）、YAP1（Student t检验p=0.01）、TAZ（也称为WWTR1，Student t检验p=0.0008）、TEAD1（Student t检验p=0.009）和TEAD2（Student t检验p=0.009）中具有统计学意义。相反，WWC1在FGFR2过表达的胃癌中显著下调（Student t检验p=0.005，图2D）。两组有FGFR2过表达和没有FGFR2过表达的胃癌的整体生存率没有显著差异（Log Rank p=0.55，图3A）。此外，两组在无进展生存期（Log Rank p=0.70，图3B）上也没有显著差异。图3：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：A. 有（FGFR2 >1，n=95）或没有（FGFR2 <1，n=302）FGFR2过表达的胃癌患者的总生存率（OS）。B. 有（FGFR2 >1，n=93）或没有（FGFR2 <1，n=303）FGFR2过表达的胃癌患者的无进展生存率（PFS）。Log Rank p=0.70。讨论：个性化癌症治疗的进步需要发现和验证可靠的生物标志物，用于区分更可能对特定治疗产生反应的癌症亚群。在胃癌中，已经引入了一些临床上有用的伴随预测生物标志物，以将靶向治疗与这些治疗更有可能有益的患者和肿瘤亚群相匹配。这些生物标志物包括MMR缺陷或MSI高、HER2过表达或扩增、claudin 18阳性，以及最近的FGFR2b阳性。FGFR2b是FGFR2的异构体，它是FGFR家族四种受体酪氨酸激酶之一[24]。FGFR2b异构体是由上皮剪接调节蛋白1和2（ESRP1/2）执行的alternative splicing产生的[25]。这些剪接因子有利于在上皮细胞中表达FGFR2b形式，并抑制替代的间充质形式的表达。有趣的是，它们还调节CD44和p120 catenin的剪接，这表明它们在维持上皮表型中起核心作用[25]。替代的FGFR2异构体FGFR2c在胃癌中很少表达，在少数表达的情况下，也同时表达FGFR2b[13, 26]。通过免疫组化（IHC）定义的FGFR2b阳性，即任何比例的肿瘤细胞中度（2+）到强阳性（3+），在大约15%的胃癌和胃食管交界处癌症中被观察到[20]。FGFR2b阳性与其他可操作的生物标志物（如HER2阳性和PD-L1联合阳性评分（CPS）高于5）没有显著重叠。在有任何中度到强FGFR2b阳性的肿瘤中，6.6%也是HER2阳性，11.8%的CPS高于5，25%的肿瘤细胞中至少有75%的细胞表现出claudin 18.2阳性[20]。当将FGFR2阳性定义为肿瘤细胞中度到强表达时，其阳性率仅为4%，并且在同一肿瘤的不同区域染色是不均匀的[27]。此外，原发和转移部位在FGFR2阳性病例中往往不一致。在FGFR2过表达的胃癌中，胃壁深入侵袭和神经周围浸润更为常见。在体外实验中，使用克隆的胃细胞系观察到了FGFR2表达的异质性，并与染色体外DNA变异性相关，这表明染色体外DNA变异（CIN）是表达变异的潜在机制[28]。当亚克隆暴露于FGFR2抑制剂AZD4547时，表达的变异更加明显，这种抑制在去除抑制剂后是可逆的，同时减少了携带FGFR2位点的染色体外DNA[28]。鉴于FGFR2受体在胃癌发病机制中的重要性以及最近针对FGFR2b过表达的胃癌引入的marituzumab抑制剂，当前的研究检查了使用胃腺癌TCGA系列数据，将FGFR2 mRNA过表达的胃癌（作为FGFR2b蛋白过表达的替代指标）与没有过表达该受体的胃腺癌细胞进行临床、病理和基因组属性的比较。FGFR2过表达的胃癌在临床和病理特征上与FGFR2不表达的胃癌没有显著差异，包括诊断时的平均年龄、性别、分期、组织学亚型、基因组亚型和高频TMB的普遍性。此外，两组的预后也没有差异。两组的分子组成显示了一些显著差异，FGFR2过表达的癌症表现出更高的ARID1A和CDH1突变率，而FGFR2不表达的癌症表现出更高的KRAS突变率和ERBB2扩增率，这表明在各自组中可能存在不同的当前和未来的治疗机会。这些数据证实了受体酪氨酸激酶级联在胃癌中的核心作用，这些级联要么由FGFR2过表达激活，要么由ERBB2扩增或KRAS突变激活。已经观察到ARID1A丢失与EBV相关或MSI相关的胃癌预后较差有关[29]。ARID1A功能丧失可能通过与PI3K/AKT通路的抑制而带来合成致死性[30]。在ARID1A丢失的癌症中，PI3K/AKT通路信号活性增加，导致PD-L1表达增加和对免疫检查点抑制剂的敏感性增加[31, 32]。此外，FGFR2过表达的癌症表现出前肠特异性因子SOX2的持续表达，并且没有诱导肠化生网络的因素，如CDX2、HNF4A和ELF3。因此，这些数据表明高FGFR2表达与某些弥漫性癌症的特征相关，而FGFR2上调的缺失则是肠型表型的特征。在IHC切片上表达CDX2的肠型胃癌比没有CDX2表达的癌症具有更好的预后，这表明肠化生网络的完整性有助于更好的预后[33]。在一项由胆汁酸诱导的胃肠化生研究中，微RNA miR-21上调并介导SOX2的抑制和CDX2的诱导[34]。相反，活性氧物种诱导TNFα和NF-κB，最终导致NOXO1和SOX2表达增加，以及SOX2表达未分化的上皮干细胞[35]。用分化因子全反式维甲酸（ATRA）处理可以减少sox2和klf4的表达，并延缓小鼠异种移植肿瘤的肿瘤进展[36]。SOX2表达的抑制及其与CDX2的失衡与人类食道类器官模型中的巴雷特食道的发展相关[37]。确实，尽管sox2阳性细胞在Apc小鼠中容易发生肿瘤生成，但sox2表达的丧失通过诱导tcf4转录增强了肿瘤的形成，这表明SOX2的作用与其他信号通路存在相互作用[38]。在一项研究中，探讨了SOX2与胃型黏蛋白MUC5AC和MUC6之间的相互作用，以及CDX2与肠型黏蛋白MUC2表达之间的相互作用，研究表明在胃肠道化生和异型增生中存在CDX2表达，在不完全和完全的胃肠道化生及异型增生中观察到SOX2表达逐渐丧失[39]。幽门螺杆菌引起的炎症促进了CDX2的转录诱导，该炎症在胃癌细胞中诱导了IL-6级联反应[39]。这些级联反应通过JAK/STAT3和SHP-2/ERK/MAPK通路传递信号。在这个模型中观察到SOX2同时受到抑制[40]。上述数据表明，作为前肠特化因子，SOX2在平衡胃肠道化生诱导网络中起着关键作用[41]。这在胃癌中形成了一个明显的悖论，因为SOX2被置于肿瘤抑制的一侧，作为CDX2的拮抗因子，而CDX2被认为是一个肿瘤诱导因子，因为它与胃肠道化生有关[42]。如果考虑到胃肠道化生是胃上皮损伤的标志物，而不是直接致癌的，那么这个悖论就可以得到解决[43]。根据这种解释，胃肠道化生并不是胃癌的真实前体，只有幽门螺杆菌作为胃肠道化生的原因与胃癌相关，而由其他因素引起的化生可能不会导致癌症[43]。这也与一个看似违反直觉的现象一致，即不完全（结肠型）的肠道化生比完全（小肠型）的肠道化生具有更高的癌症风险[44]。此外，CDX2的抑制也可能通过破坏SOX2/CDX2平衡而产生致癌效应。SOX2维持前肠谱系位点的染色质可及性，如果抑制cdx2，就足以促进胃食管转化[45]。在胃癌细胞系模型中，SOX2具有致癌性，阻断其转录活性可以通过诱导靶基因p21来减少细胞增殖和迁移并增加细胞凋亡[46]。SOX2抑制后，FGFR2受体配体FGF10的表达下调[46]。另一种配体fgf4也是sox2的靶标，还有干细胞因子oct4，它们已被证明在小鼠植入前胚胎的囊胚阶段对细胞命运的确定至关重要[47]。因此，SOX2和FGFR2信号通路可能在某些具有弥漫性表型的胃癌中协同作用，这些胃癌的形态类似于早期胚胎发育。与此角色一致的是，幽门螺杆菌上调了胃干细胞，导致OCT4、SOX2和MYC的表达上调[48]。在这个模型中，这一机制涉及胃环境中的成纤维细胞，并依赖于TGFβ通路。在干细胞因子被诱导后，胃细胞获得了独立于进一步TGFβ信号的上皮-间充质转化（EMT）特性。EMT的核心因子Snail1和Twist也被激活，受体酪氨酸激酶EGFR和cMET的信号传导起到了重要作用，从而增加了细胞的迁移性和侵袭性[49]。通过qRT-PCR测量，在胃癌组织中SOX2、OCT4和NANOG的表达高于邻近的正常上皮组织[50]。另一个在胚胎发育中活跃的转导级联反应——Hippo通路，在胃癌的生长和迁移中起作用，在当前分析的FGFR2上调的胃癌中，该通路的多个成分均得到上调。在胃癌细胞中，幽门螺杆菌感染诱导了TAZ/TEAD的活性，并伴随ZEB1和间充质表型的出现，在人类胃癌的侵袭前沿也观察到了同样的共诱导现象[51]。YAP1在幽门螺杆菌感染后诱导了该通路的激酶LATS2，最初抵消了YAP1/TEAD的转录作用，但最终被幽门螺杆菌CagA蛋白的持续信号传导所淹没，导致EMT的促进[52]。使用verteporfin靶向Hippo通路转录因子的转录活性，干扰YAP1和TAZ与TEAD的相互作用，减少了胃干细胞的活性[53]。相比之下，肠型胃癌类器官中FGFR2的表达下调，尽管存在重新激活的胎儿程序[54]。有趣的是，在这种肠型类器官模型中，YAP的活性也升高，表明不同的致癌程序可能汇聚到相同的下游效应器上。Hippo通路及其效应器YAP/TAZ受到上游调节因子（如表面受体和机械信号）以及包括AMPK/mTOR、WNT/β-连环蛋白和TGFβ/SMAD在内的其他信号通路的影响，当Hippo通路失调时，这些因素共同促进了癌细胞中的细胞增殖和EMT[55]。在当前分析的局限性方面，值得注意的是，FGFR2的上调是基于mRNA评估的，而不是基于IHC（免疫组化），后者是临床上用于确定肿瘤组织切片中FGFR2b表达的方法。然而，IHC结果与FISH和qPCR结果一致[56]。据推测具有FGFR2扩增的病例显示出显著较高的mRNA表达，而具有FGFR2缺失、二倍体拷贝数或获得性拷贝数的肿瘤则相反（学生t检验p<0.0001，三个比较均如此，补充图2）。此外，对关键下游蛋白（包括AKT1、TSC2和RICTOR）的磷酸化分析也与FGFR2 mRNA表达相关（校正后的Spearman相关系数分别为0.05、0.0001和0.04，补充图3）。研究还显示FGFR2基因扩增与mRNA表达以及FGFR2b蛋白表达之间存在相关性，表明mRNA表达水平可能与蛋白质表达水平相关[57, 58]。因此，mRNA水平可能很好地反映了IHC测量的蛋白质水平，尽管这需要进一步的研究来确认。不幸的是，目前没有公开的关于IHC蛋白评估的数据，只有有限的数据使用质谱技术评估了蛋白质组，但没有提供临床相关性。另一个局限性是，这里报告的结果基于一个单一的队列，尽管样本量很大，但可能无法推广到其他患者队列。尽管整个队列中的患者数量较多，但FGFR2高表达组的参与者数量较少，这可能会影响该组分析结果的可靠性。需要在更大的队列中进行验证以确认当前结果。TCGA收集了来自多个国际癌症中心的样本，尽管分析程序和流程已经标准化，但在源材料中可能产生了偏差。总之，具有FGFR2过表达的胃癌具有独特的基因组成，这可以为这种难以治疗的癌症提供个性化的治疗指南，以改善临床结果，这种癌症具有强烈的治疗需求。