综述：白癜风作为免疫解消障碍与组织再生失败：从应激信号到靶向免疫调节

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Vitiligo as a Failure of Immune Resolution and Tissue Regeneration: From Stress Signals to Targeted Immune Modulation

　　

传统上，白癜风被认为是一种以进行性黑素细胞丢失为特征的皮肤自身免疫性疾病。然而，仅凭此范式无法完全解释疾病的慢性性、复发或有限的治疗反应。证据支持一个更广泛的概念框架，即白癜风是由对失调反应的免疫控制缺陷，连同再生受损所共同维持的，导致持续炎症和皮肤稳态恢复失败。在此，研究人员将白癜风的免疫发病机制重新解释为免疫稳态恢复障碍的疾病，其范围超越了经典的免疫活化，包括了正常情况下约束自身反应性反应的调节机制缺陷。新兴策略不再专注于广泛的免疫抑制，而是越来越多地旨在恢复局部免疫调节、限制致病性免疫记忆、以及保护或重建黑素细胞再生生态位。皮肤免疫学和生物技术的进步扩展了治疗领域，包括了靶向细胞因子和激酶抑制、免疫检查点调节、促黑素生成和再生方法、基于细胞和囊泡的疗法、基于核酸的干预措施以及先进的皮肤给药系统。积累的知识支持结合和序贯治疗范式，整合免疫调节、诱导色素再沉着和长期维持。然而，转化为常规临床实践仍然受到皮肤药代动力学障碍、监管和制造限制以及缺乏长期安全性和有效性数据的制约。在这一不断发展的格局中，精准医学为患者分层、治疗时机和合理治疗设计提供了一个框架。重要的是，这些方法中的许多仍处于早期或临床前阶段，突显了需要进行强有力的转化验证。另一方面，基于纳米技术的递送平台成为潜在的、能够通过增强稳定性、靶向性和皮肤生物利用度来桥接不同治疗模式的工具。最后，本综述将白癜风定位为一种免疫解消失败和组织再生受损的疾病，强调精准免疫工程和技术创新是通往更具靶向性、个性化和持久的疾病修饰疗法的有前景的途径。

论文主体内容总结

引言

白癜风有悠久的记录历史，在全球影响数百万人。从生物医学角度看，白癜风的自身免疫范式长期以来强调皮肤内驻留细胞与浸润免疫群体之间的协同相互作用。在当代医学中，白癜风被定义为一种慢性的、多因素的、多基因的疾病，其特征是在皮肤和/或粘膜上出现无色素或色素减退斑，源于免疫介导的黑素细胞破坏，主要由真皮表皮交界处的自身反应性T细胞驱动。然而，当前治疗通常能达到疾病稳定，但很少能诱导持续的长期缓解或皮肤色素再沉着，这可能反映了对潜在致病电路（包括持续免疫活化、免疫记忆调节缺陷和受损的组织修复机制）的不完全靶向。因此，将白癜风理解为一种由免疫记忆调节缺陷和受损的组织再生所维持的疾病，而非仅仅是免疫活化的后果，为开发持久疾病控制疗法提供了框架。

Initiation of Vitiligo: Oxidative Stress, Early Immune Triggers and Innate Sensing (白癜风的启动：氧化应激、早期免疫触发和先天感应)

研究表明白癜风发病机制整合了多种途径，包括生物化学、神经和自身免疫过程，以及氧化应激、微血管改变、黑素细胞粘附缺陷和遗传易感性等机制。这些机制在一个统一的致病框架中汇聚，其中黑素细胞内源性应激反应与免疫失调相互作用，在遗传许可的背景下启动和维持疾病。黑素细胞内的内在缺陷似乎导致了它们在白癜风中的功能障碍、死亡和随后的脱色。重要的是，黑素细胞不应仅被视为被动靶点，而应视为免疫调节的积极参与者，能够在应激条件下调节抗原呈递、细胞因子产生和局部免疫相互作用。这些观察结果得到了白癜风患者皮肤中过氧化氢酶活性降低的支持。值得注意的是，虽然黑色素对皮肤色素再沉着至关重要并为周围角质形成细胞提供光保护，但黑素生成途径本身会产生大量的活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)。在白癜风患者中，氧化应激导致酪氨酸酶(Tyrosinase, TYR)构象和功能发生显著改变，从而损害黑色素合成，并可能增强促进免疫识别的新抗原决定簇的产生。这使黑素细胞处于代谢应激和免疫活化的交汇点。此外，过氧化氢介导的氧化应激增强了黑素细胞的免疫原性，这在一定程度上是通过钙网蛋白(Calreticulin)易位到细胞表面实现的，钙网蛋白作为一种危险相关信号促进免疫识别。坏死性凋亡(Necroptosis)也被证据证实，通过磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白(Mixed Lineage Kinase Domain-Like protein, p-MLKL)和受体相互作用蛋白激酶3(Receptor-Interacting Protein Kinase 3, RIPK3)在黑素细胞中积累而被证明。该通路的激活促进了损伤相关分子模式(Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs)的释放，从而放大了局部炎症。DAMP的识别由模式识别受体(Pattern-Recognition Receptors, PRRs)介导，特别是Toll样受体(Toll-Like Receptors, TLRs)和NOD样受体(NOD-Like Receptors, NLRs)，它们在先天免疫细胞、黑素细胞和角质形成细胞中广泛表达。在这个先天感应体系中，树突状细胞(Dendritic Cells, DCs)成为从危险识别到免疫耐受丧失的关键协调者。浆细胞样DC(Plasmacytoid DCs, pDCs)通过TLR7/9和包括cGAS-STING相关信号在内的胞质感应通路对含核酸的DAMP作出反应，导致I型干扰素(Type I Interferon, IFN)产生并放大局部炎症反应。传统的DC(conventional DC, cDC)亚群有助于抗原加工和呈递，其中cDC1优先通过主要组织相容性复合体I类分子(Major Histocompatibility Complex class I, MHC I)介导黑素细胞来源抗原的交叉呈递，而cDC2亚群则影响局部炎症极化进展。在白癜风中，高迁移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1, HMGB1)和热休克蛋白70(Heat Shock Protein 70, HSP70)是突出的DAMP分子，被PRRs感知，从而促进炎症信号传导，并可能有助于启动抗黑素细胞免疫。角质形成细胞也通过胞质受体（如黑色素瘤分化相关蛋白5，Melanoma Differentiation-Associated protein 5, MDA5）作为组织应激的主动哨兵，感知损伤信号并导致T细胞趋化因子C-X-C基序配体10(C-X-C Motif Ligand 10, CXCL10)和CXCL16的产生增加。此外，角质形成细胞中炎症小体(Inflammasome)的激活调节白细胞介素1β(Interleukin-1β, IL-1β)的产生，并维持皮肤微环境内的炎症信号传导。关于先天淋巴细胞，特别是自然杀伤(Natural Killer, NK)细胞和1型固有淋巴细胞(Innate Lymphoid Cells type 1, ILC1)等1型群体，已知它们在白癜风黑素细胞破坏的早期阶段发挥关键作用。这些细胞在患者血液和非皮损皮肤中富集，并表现出干扰素γ(Interferon-γ, IFN-γ)产生增加，IFN-γ是诱导黑素细胞中CXC基序趋化因子受体3B(C-X-C Motif Receptor 3B, CXCR3B)表达的关键细胞因子，使其更容易发生凋亡和免疫介导的损伤。最后，肠道菌群失调等外在因素也可能通过调节氧化应激和全身免疫状态而促进启动阶段。总的来说，这些发现强化了白癜风中的氧化应激不仅仅是细胞内在事件，而是由可放大氧化还原失衡并使免疫系统敏感的全身代谢和环境线索所塑造的概念。

Immunometabolic Dysfunction Linking Oxidative Stress to Immune Activation (连接氧化应激与免疫活化的免疫代谢功能障碍)

虽然氧化应激启动了黑素细胞损伤，但积累的证据表明其致病效应主要通过免疫代谢重编程介导，免疫代谢重编程作为连接细胞应激与持续免疫活化的核心界面。在细胞水平上，暴露于氧化应激的黑素细胞表现出线粒体功能障碍，其特征是膜电位改变、氧化磷酸化受损和ROS产生增加。亚致死氧化应激可诱导线粒体电压依赖性阴离子通道1(Voltage-Dependent Anion Channel 1, VDAC1)寡聚化，导致线粒体DNA(Mitochondrial DNA, mtDNA)释放到细胞质中，随后激活cGAS-STING通路。这一过程促进先天免疫活化和I型IFN反应，从而将代谢应激与炎症信号联系起来。与此同时，核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2-Antioxidant Response Element, Nrf2-ARE)通路活化受损加剧了氧化还原稳态的破坏，导致血红素加氧酶1(Heme Oxygenase-1, HO-1)等抗氧化酶表达降低，中和氧化损伤的能力下降。除了氧化应激，铁死亡(Ferroptosis)（一种铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式）可能促进白癜风中的黑素细胞丢失。铁死亡似乎源于潜在的免疫代谢功能障碍，将氧化还原失衡和脂质过氧化与细胞脆弱性增加和炎症信号联系起来。有趣的是，代谢功能障碍不仅限于黑素细胞，也影响其他皮肤常驻细胞。暴露于氧化应激的角质形成细胞和成纤维细胞经历了代谢重编程，增强了它们的促炎分泌谱。特别是，真皮成纤维细胞（不仅是上述描述的黑素细胞）中线粒体应激诱导的mtDNA释放激活了cGAS-STING信号传导，并促进衰老相关分泌表型(Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP)，其特征是细胞因子和趋化因子产生增加，从而支持CD8⁺T细胞的募集和持续存在。此外，代谢应激通过炎症小体信号传导直接导致免疫活化。角质形成细胞中NLRP3炎症小体的触发促进IL-1β的产生，从而增强T细胞活化并放大皮肤炎症。总的来说，这些发现支持一个模型，其中免疫代谢功能障碍不仅是氧化应激的结果，而且是维持免疫活化、增强细胞因子信号传导和促进皮肤内自身反应性T细胞活化的核心放大器。重要的是，持续的代谢应激也可能通过维持低度炎症、损害调节机制和支持记忆T细胞的存活而导致免疫反应约束的缺陷，从而将免疫代谢功能障碍与慢性疾病进展和复发联系起来。

Immune Amplification Loops and the Transition to Chronic Autoimmunity (免疫放大环路与向慢性自身免疫的转变)

白癜风的免疫放大最好被概念化为一个多层次的、空间协调的网络。由氧化应激、胞质核酸感应和先天免疫活化驱动的早期事件建立了一个允许的炎症生态位，许可了后续导致不同临床结果的适应性免疫反应。在这方面，活动性（进展性）和稳定期白癜风之间的区别反映了这些放大电路的强度和持续性的差异。活动性疾病的特点是持续且自我强化的炎症信号传导，导致持续的黑素细胞丢失和皮损扩展。相比之下，稳定期白癜风代表了这些放大环路受到部分约束的状态，尽管常驻免疫群体和亚临床炎症活动持续存在，但仍允许临床稳定。从这个角度来看，角质形成细胞和先天淋巴细胞群体（除了黑素细胞）充当关键中介，在细胞毒性反应完全建立之前和独立地维持趋化因子梯度和细胞因子信号传导。然后，白癜风中的适应性免疫失调反映了这些细胞与CD4⁺以及细胞毒性CD8⁺T细胞之间的协调相互作用，其功能失衡驱动了靶向黑素细胞的自身免疫。总的来说，这些群体在皮肤微环境内的一个集成网络中运作，连接免疫极化、效应活化和缺陷的免疫调节。CD4⁺T细胞通过不同的辅助亚群（包括辅助性T细胞1型(T helper 1, Th1)、Th2、Th17和调节性T细胞(Regulatory T cells, Tregs)）塑造炎症微环境，从而促进疾病发病机制。它们频率和功能的改变强化了白癜风的自身免疫性质。实际上，白癜风的发展期主要由识别黑素细胞来源自身抗原的自身反应性CD8⁺T细胞介导。白癜风的抗原谱涉及黑素细胞分化抗原，包括前黑素小体蛋白/糖蛋白100(Premelanosome protein/gp100, PMEL/gp100)和黑色素瘤抗原Melan-A/MART-1，以及酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1(Tyrosinase-Related Protein 1, TYRP1/gp75)和酪氨酸酶相关蛋白2(TYRP2)等多种分化相关蛋白。值得注意的是，白癜风可能涉及一个抗原多样化的动态过程，即表位扩展，最初的免疫反应随着时间的推移扩展到识别额外的黑素细胞抗原。除了T细胞记忆，体液免疫记忆也可能在白癜风的持续中发挥作用。靶向黑素细胞抗原（如TYR和TYRP-2）的自身抗体在非节段型白癜风患者中持续被检测到，而在节段型白癜风中基本不存在。与此同时，活动性白癜风的特点是B细胞区室发生转变，初始B细胞减少，记忆和类别转换B细胞扩增，反映了生发中心活性增强。此外，T滤泡辅助细胞(T Follicular Helper cells, Tfh)频率增加，与疾病严重程度和进展（包括体表面积受累和扩散活动）相关。总的来说，这些发现表明，在活动性白癜风中存在成熟且抗原驱动的体液免疫反应，并可能有助于疾病放大。同时，先天免疫记忆也可能有助于慢性炎症反应。在人类中，NK细胞可以获得记忆样特性，其特征是IFN-γ产生增强，并且对DAMP的反应性增加。关于白癜风，NK细胞表现出对氧化应激和DAMP的敏感性增高，以及IFN-γ产生增加，支持了先天活化的记忆样表型的有限但间接的证据。总之，这些发现表明，白癜风的持续性由多层次的免疫记忆维持，整合了组织常驻的、循环的、体液的和潜在的先天区室。这种分布式记忆结构为疾病在明显临床稳定后复发提供了机制解释，因为自身反应性免疫细胞可能在临床活动性皮损之外持续存在，并在暴露于局部或全身触发因素时迅速重新启动致病反应。这种持续且空间分布的免疫记忆是有效免疫调节和长期疾病控制的主要障碍。从这一角度看，白癜风不仅可以被理解为一种持续免疫活化的疾病，也可以被理解为一种以致病性免疫反应调节缺陷和炎症解消不完全为特征的疾病。

Failure of Immune Regulatory Control and Mechanisms Sustaining Chronic Inflammation (免疫调节控制失败与维持慢性炎症的机制)

维持免疫耐受对于预防自身免疫至关重要，影响中枢和外周耐受检查点的缺陷越来越被认为是白癜风发病机制的关键因素。这些机制以层次化和集成化的方式运作，始于初级淋巴器官的中枢耐受，并扩展到主动抑制自身反应性反应的外周调节网络。中枢耐受主要在胸腺中建立，在那里发育中的T细胞经历严格的选择过程。这一过程的一个关键组成部分是自身免疫调节因子(Autoimmune Regulator, AIRE)，它驱动髓质胸腺上皮细胞中组织特异性抗原的异位表达，从而能够对自身反应性T细胞克隆进行阴性选择。AIRE的功能障碍或遗传变异会破坏这一删除过程，并损害胸腺来源的Tregs的产生，从而允许自身反应性淋巴细胞逃逸到外周。在这方面，一种特定的AIRE单核苷酸多态性(CGCC单倍型)与白癜风易感性增加相关，支持了缺陷的中枢耐受在疾病启动中的作用。虽然中枢耐受建立了免疫自我识别的基础层，但需要外周耐受机制来持续控制逃过胸腺删除的自身反应性细胞。其中，Tregs发挥着关键作用。Tregs被定义为表达CD4、CD25(IL-2Rα)和转录因子叉头框蛋白P3(Forkhead box protein P3, FOXP3)，它们在生理和炎症条件下抑制自身反应性CD4⁺和CD8⁺T细胞并维持免疫稳态。它们的功能与IL-2信号传导和免疫检查点通路紧密相关。影响Tregs关键相关分子的遗传和功能改变进一步损害了白癜风的外周耐受。白细胞介素2受体α链(IL-2 receptor alpha chain, IL2RA)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4, CTLA-4)的基因多态性与白癜风疾病易感性增加相关，这两个基因编码的分子对Tregs的稳定性和抑制功能至关重要。