神经炎症导致小鼠星形胶质细胞中的RAB7表达下调，从而破坏内体-溶酶体系统的稳态，并诱发星形胶质细胞增生

《Cell Communication and Signaling》：Neuroinflammation-induced downregulation of RAB7 in murine astrocytes disrupts endo-lysosomal homeostasis and induces astrogliosis

　　

摘要

背景

神经炎症会引发星形胶质细胞增生（astrogliosis），这一过程表现为星形胶质细胞肥大、迁移增加以及蛋白质表达改变。虽然这些变化涉及特定基因的上调与下调，但调控蛋白质周转（尤其是降解）的机制仍然知之甚少。本研究探讨了炎症期间星形胶质细胞内溶酶体功能的变化，并研究了RAB7等关键调控因子在这种反应中的作用。

方法

我们分析了视神经损伤模型的基因表达数据集，以识别与反应性胶质细胞增生相关的途径。在出生后的大鼠脑损伤模型中，评估了RAB7的表达以及β3整合素（β3 integrin）和GFAP等星形胶质细胞反应性标志物的变化，以研究早期脑发育过程中的胶质细胞反应。在体外实验中，使用TNF处理的星形胶质细胞来研究基因和蛋白质表达、RAB GTP酶活性、溶酶体功能、迁移能力及反应性标志物的变化。在部分实验中过表达RAB7以确认其作用，并通过共培养实验评估反应性星形胶质细胞对神经元突起生长的影响。

结果

计算机模拟分析显示，在炎症条件下，内溶酶体通路发生了改变。在TNF处理的星形胶质细胞及体内损伤模型中，均观察到活性RAB7和总RAB7的表达下调，而GFAP和β3整合素的表达上调。RAB7水平降低与溶酶体功能受损、星形胶质细胞迁移能力增强以及与反应性星形胶质细胞共培养的神经元突起生长减少相关。RAB7的过表达可保护细胞免受炎症的影响，防止TNF引起的溶酶体功能、星形胶质细胞迁移能力和神经元突起生长受损。

结论

我们的研究结果表明，炎症会下调RAB7的表达，从而导致与星形胶质细胞反应性相关的多种特征出现，如β3整合素和GFAP水平升高。此外，RAB7的过表达可以抑制这些变化。这些发现表明RAB7是星形胶质细胞增生的关键调控因子，并揭示了炎症条件下RAB依赖性的内溶酶体通路与星形胶质细胞反应性之间的机制联系。