间充质干细胞衍生的外泌体通过抑制Annexin A1和TGF-β介导的MAPK通路来缓解COVID-19的细胞因子风暴

《Stem Cell Research & Therapy》：Mesenchymal stem cell derived exosomes mitigate COVID-19 cytokine storm via Annexin A1 and TGF-β mediated MAPK pathway inhibition

　　

摘要

背景

重症COVID-19的特点是炎症反应失调，称为细胞因子风暴，这会导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭。间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-Exos）显示出作为免疫调节剂的潜力。本研究探讨了MSC-Exos通过靶向丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路来减轻COVID-19中的过度炎症的可能性。

方法

我们结合了TGF-β和Annexin A1作为外泌体蛋白与MAPK通路关键成分蛋白（p38、ERK1/2、JNK1）之间的分子对接分析。然后在SARS-CoV-2感染的叙利亚仓鼠模型中通过体内实验验证了这些结果。定量PCR（qPCR）、Western blotting和组织学检查被用来评估MSC-Exos疗法对MAPK通路激活、细胞因子产生和肺组织病理的影响。

结果

计算机模拟研究表明，外泌体蛋白与MAPK成分之间的蛋白质-蛋白质界面存在广泛的氢键和疏水相互作用。这些相互作用表明外泌体蛋白可能调节MAPK信号通路。在体内实验中，MSC-Exos的给药导致MAPK信号通路中的关键基因（MEKK1、MEKK2、MEKK3）显著下调，JNK1、p38和ERK1/2的磷酸化减少，以及促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的产生降低。组织病理学检查显示肺组织结构得到改善，表现为肺泡壁厚度减轻和免疫细胞浸润减少。

结论

MSC-Exos在SARS-CoV-2感染的仓鼠中表现出免疫调节作用，部分原因是通过直接靶向和阻断MAPK信号通路。这些发现为临床评估MSC-Exos作为一种治疗手段提供了有力的依据，通过靶向非ACE2通路来缓解细胞因子风暴并改善重症COVID-19的预后。

图解摘要

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