多组学研究揭示了代谢综合征（MASLD）与心血管代谢综合征之间的多重遗传机制

《Cardiovascular Diabetology》：Multi-omics uncovers the pleiotropic genetic mechanisms linking MASLD and cardiometabolic syndromes

　　

摘要

背景

与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）和心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是具有共同病理生理特征的相互关联的疾病；然而，它们之间的遗传机制尚未完全阐明。破译这一共同的遗传基础有望推动对疾病机制的深入理解以及治疗方法的发现。

方法

我们使用MASLD和38种CKM特征的GWAS（全基因组关联研究）汇总统计数据进行了整合的全基因组跨性状分析。我们的分析估计了遗传相关性，推断出了因果关系，并识别出多种效应的变异基因（pleiotropic variants）。随后通过整合多组学数据，对这些候选因果基因和可药物化靶点进行了优先排序。

结果

MASLD与16种CKM特征存在显著的遗传相关性，尤其是与代谢和心血管疾病相关的特征。观察到MASLD与2型糖尿病（T2D）、肥胖以及脂质特征之间存在双向因果关系。我们发现了116个多效应基因位点，其中包括65个共享的因果变异基因，例如位于APOE基因附近的rs429358，这些基因对多种特征都具有影响。基于基因的分析确定了152个独特的候选多效应基因，这些基因在脂质和胆固醇代谢过程中起重要作用，并在肝脏、脂肪组织以及免疫相关细胞类型（如巨噬细胞和内皮细胞）中高度表达。多组学数据的整合通过来自多个组织和队列的eQTL（表达数量性状位点）和pQTL（定位数量性状位点）数据验证了131个基因的作用。值得注意的是，FTO和APOE基因作为核心的多效应基因枢纽被识别出来，药物可行性评估指出APOE、LPL、PPARG和GPBAR1是治疗代谢性疾病的成熟靶点。

结论

本研究全面揭示了MASLD与CKM综合征之间的共同遗传机制，发现了新的致病基因和可重新利用的药物靶点，并为心血管代谢疾病和肝病的精准医学治疗提供了见解。