通过整合血浆蛋白质组学和转录组学数据，探索淋巴管畸形的潜在生物标志物和药物靶点

《European Journal of Medical Research》：Exploratory identification of potential biomarkers and drug targets for lymphatic malformation by integrating plasma proteome and transcriptome

　　

摘要

背景

淋巴管畸形（LM）是一种罕见的血管异常，其特征是淋巴管发育异常。LM对患者本身和社会都带来了巨大的负担。尽管目前有多种治疗方法，但现有药物治疗的效果仍然有限。因此，本研究旨在寻找可能改善LM治疗的潜在药物靶点。

方法

我们将两个基于血液的顺式eQTL数据集（eQTLGen、GTEx）和两个基于血浆的顺式pQTL数据集（UK Biobank Pharma Proteomics Project、deCODE Genetics）与FinnGen的LM全基因组关联 Study数据进行了整合。通过SMR（统计相关性）来评估基因和蛋白质表达对LM风险的潜在因果效应，并使用HEIDI测试和基于COLOC的共定位分析来评估基因位点层面的信号共享。在每个组学层中合并显著结果，并在转录组和蛋白质组层面进行交叉验证。根据跨数据集证据的强度对候选基因进行排序，该强度由显示显著SMR关联的数据集数量决定。后续的功能分析包括构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络、基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析、药物诱导的基因表达特征（扰动）富集分析，以及对选定候选靶点进行的分子对接分析。

结果

我们确定了32个同时得到转录组和蛋白质组支持的候选基因。其中，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）在四个数据集中显示出与LM最强的关联。另有18个基因（包括MPO、DDT、CXCL16和PI3）至少在三个数据集中得到支持。PPI分析揭示了枢纽基因，如CTSS、PXDNL和MIF。GO和KEGG分析突出了与免疫细胞迁移、蛋白水解调节、膜相关复合物、色氨酸代谢、癌症中的转录失调以及补体/凝血级联反应相关的过程。药物富集和分子对接分析提示了阿米卡星和岩藻糖等潜在化合物，可作为进一步研究的探索性候选物。

结论

这项综合多组学研究基于血液eQTL和血浆pQTL SMR分析的共识证据，将32个候选基因确定为LM的潜在治疗靶点。其中，MIF被评为排名最高的候选基因。这些发现为LM的发病机制提供了宝贵的见解，并强调了开发新型免疫疗法或靶向干预措施的有希望的靶点。