星形胶质细胞来源的miR-124通过降低Ca2+依赖性的IK通道的表达和活性，从而影响胶质瘤细胞的体积调节和迁移能力

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Astrocyte-derived miR-124 impairs glioma cell volume regulation and migration by reducing Ca2+-dependent IK channel expression and activation

　　

摘要

星形胶质细胞在调节胶质瘤细胞体积方面起着关键作用，而细胞体积是决定肿瘤侵袭性的主要因素。我们之前的研究发现，星形胶质细胞衍生的细胞外囊泡（ADEVs）会将微小RNA miR-124转移到小鼠胶质瘤细胞中，从而影响细胞体积的调节，并降低体积调节性阴离子通道（VRAC）的功能表达。在这里，我们确定了中等电导的Ca²⁺激活型K⁺（IK）通道——这是GL261胶质瘤细胞中唯一与VRAC共同发挥作用的体积调节性K⁺通道——作为miR-124的另一个间接靶点。机制上，ADEVs来源的miR-124会降低Ryanodine受体1型（RyR1）和肌醇1,4,5-三磷酸受体3型（IP₃R3）的表达，这两种受体是这些细胞中主要的内质网（ER）Ca²⁺释放通道。内质网介导的Ca²⁺信号传导的减少显著降低了ERK1/2的磷酸化以及IK通道基因的转录。与这些分子效应一致的是，由内质网Ca²⁺释放驱动的胎儿牛血清诱导的IK通道激活作用被ADEVs和miR-124显著削弱，同时胶质瘤细胞的三维迁移能力也受到影响。值得注意的是，联合抑制IK通道和VRAC可以再现ADEVs和miR-124引起的体积调节缺陷。综上所述，这些发现表明，ADEVs通过一条依赖miR-124的途径来限制胶质瘤细胞的迁移，该途径抑制内质网中的Ca²⁺释放，降低ERK1/2的激活，并减弱IK通道的表达和功能。结合我们之前的体内证据（证明ADEVs和miR-124能够靶向VRAC），这些结果揭示了星形胶质细胞通过协调调节K⁺和Cl?通道来抑制胶质瘤进展的机制。