韩国慢性咳嗽与难治性/不明原因慢性咳嗽的疾病负担：一项多中心观察性研究 (CHORUS)

《Lung》：Burden of Chronic Cough and Refractory/Unexplained Chronic Cough in South Korea: A Multicenter, Observational Study (CHORUS)

　　

目的：难治性或不明原因慢性咳嗽 (Refractory or unexplained chronic cough, RUCC) 是一种未满足的临床需求。本研究旨在通过比较RUCC患者与近期发病（<1年）的慢性咳嗽 (Chronic cough, CC) 患者的临床特征、医疗资源使用情况和患者报告结局，探讨构成RUCC疾病负担的组成部分。 方法：研究前瞻性地从韩国七家转诊中心共招募了200名受试者，包括100名RUCC患者和100名近期发病（<1年）的CC患者。数据通过结构化访谈和病历审查获得。评估指标包括一般和咳嗽特异性生活质量、情绪、咳嗽高敏感症状、工作生产力及医疗资源利用。 结果：RUCC个体显著比CC个体年龄更大（57.5 ± 15.1岁 vs. 48.9 ± 17.6岁），并且咳嗽持续时间明显更长（中位数80个月 vs. 4个月）。RUCC组显示出更高的自付费用、更多的医疗机构就诊次数以及更多的诊断检查数量和处方药物。然而，咳嗽特异性和一般健康相关生活质量评分无显著差异。相关性分析显示，在RUCC组中，咳嗽特异性生活质量与一般健康结局之间的关联性比CC组更强。 结论：RUCC造成了超出症状严重程度以外的、实质性的、多维的负担。慢性化、医疗复杂性以及社会心理影响似乎是其核心特征。未来的评估工具应纳入时间维度和生活经历，以更准确地捕捉慢性咳嗽的真实负担。

《韩国慢性咳嗽与难治性/不明原因慢性咳嗽疾病负担的多中心观察性研究 (CHORUS) 解读》

一、 研究背景与目的

慢性咳嗽是一种普遍的临床问题，对患者生活质量 (Quality of life, QoL) 有显著影响。其中，难治性或不明原因慢性咳嗽 (Refractory or unexplained chronic cough, RUCC) 特指那些经过病因导向治疗仍无效的慢性咳嗽，是临床上未满足的重大需求。现有指南推荐用于治疗RUCC的药物（如阿片类药物、加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林等），尽管对部分患者有效，但其疗效存在个体差异，且常受副作用和长期耐受性问题限制。尽管新型药物如P2X₃受体拮抗剂吉法匹生坦 (gefapixant) 已在部分国家获批，但其可及性仍然有限。因此，全面了解RUCC的疾病负担，包括其对患者生活、医疗系统及社会经济的影响，对于优化临床管理和卫生政策制定至关重要。然而，与慢性咳嗽整体相比，针对RUCC疾病负担的系统性特征描述仍不完整。为了解决这一问题，研究人员开展了这项名为CHORUS的多中心观察性研究。本研究旨在通过与近期发病的慢性咳嗽患者进行比较，深入探讨构成RUCC疾病负担的具体组成部分，从而为开发更全面的评估工具和制定更有效的干预策略提供证据。本研究成果发表在医学期刊《Lung》上。

二、 主要研究方法概述

研究采用多中心、观察性、横断面设计，旨在比较RUCC患者与近期发病CC患者的特征与负担。研究从韩国的七家转诊中心前瞻性招募了200名受试者，其中100名为符合ERS（欧洲呼吸学会）和韩国指南定义的RUCC患者（包括难治性慢性咳嗽RCC和不明原因慢性咳嗽UCC），100名为近期发病（咳嗽持续2-12个月）且尚未达到RUCC诊断标准的CC患者作为对照组。通过结构化的患者访谈和回顾性病历审查收集数据。评估维度广泛，包括：人口统计学与临床特征、咳嗽相关并发症、患者报告结局 (Patient-reported outcomes, PROs) 如咳嗽严重度视觉模拟评分 (Visual Analog Scale, VAS)、咳嗽特异性生活质量（莱斯特咳嗽问卷, Leicester Cough Questionnaire, LCQ）、一般健康相关生活质量（欧洲五维健康量表, EuroQol-5 Dimension, EQ-5D）、焦虑抑郁状态（医院焦虑抑郁量表, Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS）、咳嗽高敏感性（咳嗽高敏感问卷, Cough Hypersensitivity Questionnaire, CHQ）以及工作与活动受损情况（工作生产力和活动损伤问卷, Work Productivity and Activity Impairment, WPAI）。同时，详细记录了患者的医疗资源利用情况，包括就诊次数、进行的诊断检查、处方药物以及患者自付的医疗费用。数据分析主要比较CC组与RUCC组的差异，采用适当的统计检验（如t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验等）和相关性分析（Pearson相关），旨在探索各组内部及组间变量间的关系。

三、 研究主要结果

基线特征：

与CC组相比，RUCC组患者年龄显著更大（平均57.5岁 vs. 48.9岁），女性在两组的占比均高，但无组间差异。两组在身体质量指数 (BMI) 和慢性咳嗽家族史上无显著差异。最关键的区别是咳嗽持续时间，RUCC组的中位持续时间长达80个月，而CC组仅为4个月。在咳嗽相关并发症方面，RUCC组报告尿失禁的比例更高，而CC组报告睡眠障碍的比例更高。然而，两组在咳嗽严重度VAS、LCQ、CHQ、EQ-5D指数、HADS和WPAI等所有患者报告结局的得分上均未显示出统计学上的显著差异。

医疗资源利用：

在就诊于当前研究医院之前，RUCC组患者就经历了更为复杂和频繁的医疗旅程。他们报告了更高的自付费用、更多的既往三级医疗资源利用、更多次的全科医生和过敏专科医生就诊。其既往就诊的医疗机构数量和总就诊次数也显著高于CC组。在当前医院，RUCC组患者接受的处方药物种类和数量、接受的诊断检查数量也显著更多。具体在药物上，吸入性糖皮质激素联合长效β₂受体激动剂 (ICS-LABA)、短效β₂受体激动剂 (SABA)、白三烯受体拮抗剂 (LTRA)、鼻用糖皮质激素 (INS)、质子泵抑制剂 (PPI) 和加巴喷丁 (gabapentin) 在RUCC组中更常被处方。尽管可待因在RUCC组处方率更高，但组间差异不显著。在诊断检查方面，无论是在既往诊所还是在当前医院，RUCC组患者接受的检查种类和数量都更多，包括胸部计算机断层扫描 (CT)、支气管扩张试验、血清总免疫球蛋白E (IgE)、胸部X光、诱导痰分析、鼻内镜和过敏原皮肤点刺试验等。

咳嗽特异性与一般健康PRO评分的相关性：

在CC和RUCC两组中，咳嗽特异性生活质量 (LCQ) 评分均与一般健康相关的PRO评分（HADS, WPAI, EQ-5D指数）存在显著相关性。值得注意的是，在RUCC组中，这些相关性普遍更强。此外，衡量咳嗽相关喉部感觉和触发因素的CHQ评分，在RUCC组中与焦虑和WPAI得分显著相关，但在CC组中则无此关联。

四、 讨论与结论

本研究的讨论部分首先强调了其发现凸显了RUCC在疾病持续时间、医疗资源利用、治疗模式和某些并发症（如尿失禁）及患者报告结局等多方面的沉重负担。RUCC患者漫长而曲折的就医历程，反映了该疾病诊断和治疗的复杂性。尽管接受了更多种药物（包括指南推荐的和经验性使用的药物）和更广泛的检查，但其咳嗽特异性生活质量评分并未优于近期发病的CC患者，这可能提示当前治疗手段效果有限，或患者随时间产生了某种心理适应。然而，相关性分析显示，在RUCC患者中，咳嗽症状对其情绪健康、日常功能和整体健康感知的影响联系更为紧密，咳嗽高敏感性症状也与焦虑和工作效率下降显著相关，这支持了将RUCC视为一种涉及外周和中枢神经调节异常的疾病的观点。

研究指出，评估RUCC的疾病负担需要多维方法，而不仅仅是依赖单一测量工具。现有通用健康效用测量工具（如EQ-5D）由于其短回忆期和对症状日间波动的敏感性有限，可能低估了慢性咳嗽，特别是长期RUCC的真实负担。研究者特别强调，疾病持续时间本身是评估负担的一个关键但未被充分纳入考量因素。长达数年至数十年的病程，结合诊断不明和治疗无效，极大地放大了患者的负担。

另一个重要发现是，近期发病的CC患者与长期RUCC患者在临床特征和患者报告结局上表现出高度相似性。这支持了慢性咳嗽（尤其在没有明确病因线索时）可能本身就是一个独立的疾病实体，近期发病的慢性咳嗽可能已与RUCC共享关键的病理生理特征，或有较高风险发展为难治性表型。这提示，将RUCC的诊断阈值单纯定为≥1年可能并不理想，对于持续超过2个月且无明确病因的咳嗽，就应考虑评估和干预咳嗽高敏感性。

研究也承认了其局限性，包括观察性设计无法推断因果、横断面数据无法评估疾病缓解、自付费用的自我报告可能存在回忆偏差和低估总体经济负担、以及样本主要来自三级转诊中心可能影响结果外推性。

结论： RUCC造成了超出症状严重程度以外的、实质性的、多维的负担。慢性化、医疗复杂性以及社会心理影响似乎是其核心特征。未来的评估工具应纳入时间维度和生活经历，以更准确地捕捉慢性咳嗽的真实负担。