Fondaparinux 通过调节凝血、内皮功能障碍以及炎症信号通路（涉及 TLR4/NLRP3 和 NF-κB/IL-1β/MCP-1 途径）来减轻甲氨蝶呤引起的肝毒性

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Fondaparinux attenuates methotrexate-induced hepatotoxicity by regulating coagulation, endothelial dysfunction, and inflammatory signaling via the TLR4/NLRP3 and NF-κB/IL-1β/MCP-1 pathways

　　

摘要

本研究评估了选择性抗凝血酶介导的因子Xa抑制剂Fondaparinux（Fond）在甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）诱导的肝毒性中的保护作用。研究探讨了该药物纠正凝血失衡、改善内皮功能以及减缓氧化和炎症级联反应（TLR4/NLRP3、NF-κB p65/IL-1β/MCP-1）的能力。实验动物被分为4组：对照组通过腹腔注射给予蒸馏水；MTX组在实验第7天接受单次腹腔注射MTX（20 mg/kg）；另外两组则在MTX给药前连续7天及给药后额外4天内每天接受Fondaparinux预防性治疗（剂量分别为5 mg/kg或10 mg/kg）。MTX显著提升了肝脏损伤标志物（AST、ALT、ALP），导致抗氧化剂（SOD、GSH）水平下降，同时激活了TLR4/NLRP3信号通路，进而上调多种炎症介质（TNF-α、NF-κB p65、IL-18、IL-1β、MCP-1、caspase-1、iNOS、ICAM-1、MPO）的表达，并抑制了IL-10的产生（p<0.05）。内皮功能障碍表现为eNOS水平降低。MTX还引起了明显的凝血紊乱，包括因子Xa依赖性的凝血酶生成增加、组织因子升高、纤维蛋白沉积以及PAI-1水平上升。线粒体凋亡信号通路也被激活，表现为细胞色素c表达增加以及caspase-3和caspase-9活性增强。组织学上，MTX导致了广泛的肝脏损伤，表现为门静脉周围纤维化、炎症浸润、胆管增生、肝细胞坏死、空泡形成和血管淤积。Fondaparinux预处理依赖剂量地恢复了凝血平衡，改善了内皮功能，抑制了氧化和炎症反应，减少了细胞凋亡，并显著改善了组织病理学变化。Fondaparinux通过抑制因子Xa依赖的凝血途径来限制MTX相关的肝脏损伤，同时具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和保肝作用。