综述：GLP-1受体激动剂在帕金森病中的疗效和安全性：一项随机临床试验的系统性回顾和荟萃分析

《Neurological Sciences》：Efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials

　　**摘要**

**背景**
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，目前尚无已被证实的能够改变疾病进程的疗法。由于脑葡萄糖代谢变化和胰岛素抵抗与PD的病理生理学有关，因此广泛用于治疗糖尿病的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）被研究作为潜在的神经保护性治疗方案。

**方法**
本研究通过系统回顾和荟萃分析，在PubMed、Embase和Cochrane Library中识别出的随机对照试验，系统评估了GLP-1RAs在PD中的疗效和安全性。主要结果是使用MDS-UPDRS第三部分（MDS-UPDRS Part III）在用药与否状态下以及研究过程中的关键时间点测量的运动功能改善情况。次要结果包括MDS-UPDRS的第一、二和四部分（MDS-UPDRS Parts I, II, IV），通过PDQ-39评估的生活质量，左旋多巴当量每日剂量（LEDD），以及不良事件的发生情况。

**结果**
荟萃分析发现，GLP-1RAs在运动和非运动结果方面与安慰剂相比没有统计学上的显著差异，PDQ-39除外（MD：-0.75；95% CI：[-1.34, -0.17]，P = 0.01）。就安全性而言，GLP-1RAs与较高的不良事件发生率相关，尤其是胃肠道效应，如恶心、呕吐和便秘。

**结论**
总体而言，目前的证据并未显示出使用GLP-1RAs治疗PD的运动或非运动症状具有持续的临床效益，也不支持其作为疾病改变疗法的作用，这突显了进一步研究的必要性。

**引言**
神经退行性疾病的特点是神经元结构和功能的逐渐丧失，由于神经组织的再生能力有限，这些疾病的管理非常复杂[1]。尽管这些疾病涵盖广泛的范围，但它们有一些共同点，其中包括运动和/或感觉神经元的死亡或不活跃，以及影响神经递质平衡的脑能量代谢变化，这些因素值得特别关注[1,2,3]。其中，帕金森病（PD）是全球最常见的神经退行性疾病之一，年龄标准化后的发病率约为每10万人中有13.43例，因此它是随着年龄增长而发病率第二高的神经退行性疾病[4,5]。PD是一种由黑质致密部（pars compacta）中产生多巴胺的神经元逐渐退化引起的神经系统疾病[2,3,4,6]。这种神经递质调节基底节内的运动活动；因此，其在大脑纹状体中的减少——这是PD病理生理学的基础——导致该回路失调，进而过度抑制丘脑，最终影响运动皮层，产生该疾病的典型症状，即运动迟缓、静止性震颤、僵硬和姿势不稳[3,6,7]。此外，除了这些典型的运动症状外，PD还表现为嗅觉减退、睡眠障碍、便秘、抑郁等非运动症状，这些症状通常先于运动症状出现[3,4,6,7]。

在最近几十年中，该疾病的“金标准”疗法是每日服用左旋多巴（L-dopa），这是一种能够穿过血脑屏障并在中枢神经系统（CNS）内转化为多巴胺的前体药物，从而缓解患者的运动症状[1,2,7]。然而，长期使用L-dopa与运动波动和运动障碍（dyskinesias）的出现有关，这些不自主的运动可能会造成残疾[2,6]。这一限制，加上目前没有能够改变疾病进程的疗法，成为寻找新的PD治疗途径的主要动力[6,7]。

在这种背景下，最近涉及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）的研究表明，这些药物在PD管理中具有潜在的价值[3,6]。这一假设部分得到了以下事实的支持：葡萄糖是神经组织的主要能量来源，其代谢变化可能在疾病的早期阶段就已经存在[6,8]。这种代谢障碍与胰岛素抵抗、氧化应激和血脑屏障功能障碍等机制有关，这些机制会阻碍胰岛素信号传导并促进线粒体功能障碍，导致能量代谢效率降低，进而影响多巴胺能神经元的存活[8,9]。此外，胰岛素抵抗还被认为会促进α-突触核蛋白的聚集，后者参与PD的病理生理过程，并具有显著的神经毒性[9]。

在这一框架下，这类药物，如利西拉肽（lixisenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）和艾塞那肽（exenatide），最近作为潜在的疾病改变剂出现在医学领域[2,6,11]。它们的已知作用包括刺激葡萄糖依赖性的胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、延缓胃排空以及调节大脑中的GLP-1受体，从而减少饥饿感和增加饱腹感[11]。它们在PD中的适用性部分归因于这一特性，这得益于这些药物较高的血脑屏障渗透性[11]。最近的动物模型临床前证据表明，在CNS中，这些药物可以调节与胰岛素抵抗、神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍相关的中枢途径，有效保护剩余的多巴胺能神经元并减缓PD的进展[2,3,10]。

鉴于这种有希望的前景，本研究旨在系统地梳理和总结关于GLP-1RAs在改善PD症状和减缓疾病进展方面的证据，以讨论其治疗意义，并识别现有文献中的空白。

**方法**
本文是一篇系统回顾，即通过明确、批判性和系统化的方法来综合随机试验的主要证据，以指导卫生专业人员的决策，并识别文献中的空白，从而鼓励对某一主题的进一步研究[12]。本回顾的开展和报告遵循了PRISMA 2020（系统回顾和荟萃分析的优先报告条目）声明所提出的指南，这是一种包含27项内容的 methodologies策略，用于指导系统回顾的制定[13]。本研究的方案已在国际系统回顾前瞻性注册库（PROSPERO）中注册，注册标识符为CRD420251230313。

**纳入标准**
为了纳入本回顾，仅纳入了评估GLP-1RAs在PD中疗效的初级研究。纳入标准包括：(a) 随机临床试验；(b) 发表时间在过去10年内（2015年1月至2025年9月）；(c) 干预措施针对使用任何诊断工具诊断的PD患者，无人口统计限制；(d) 使用GLP-1受体激动剂的干预措施，不对这类药物进行具体限制；(e) 由安慰剂或安慰剂+常规护理组成的对照研究。因此，以下内容被排除在本回顾之外：(a) 不同类型的次要研究；(b) 搜索日期时尚未发表结果的试验、方案或仍处于项目阶段的试验；(c) 尽管在帕金森病患者中进行的研究，但没有评估目标干预措施的研究；(d) 在本回顾预期人群之外评估GLP-1受体激动剂的研究。

**证据来源和搜索策略**
首先，使用PICO策略（Population、Intervention、Outcome、Comparison）明确了研究主题，确定人群为“被诊断为帕金森病的个体”，干预措施为“GLP-1激动剂”，比较对象为“安慰剂”，结果为“治疗疗效和安全性”。定义研究问题后，使用MeSH（Medical Subject Headings）建立了搜索词，这是一种用于在数据库中索引科学文章的控制健康词汇[14]。将描述符“Parkinson Disease”和“Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists”及其同义词与适当的布尔运算符结合，形成了最终的搜索策略，具体内容在表1中详细说明。

**数据提取**
作者根据本研究的目标制定了标准化的数据提取表格。所有审查人员都参与了数据提取过程。每项研究的数据由两名审查人员独立提取，另一名审查人员负责验证提取的数据，确保信息与相应研究一致。在数据收集过程中出现差异时，由第四名未参与任何筛选阶段的审查人员进行解决。整个过程由审查人员独立进行，以尽量减少选择偏差，确保仅基于上述纳入标准公正地纳入研究。

**结果**
本研究的主要结果包括使用运动障碍协会-统一帕金森病评分量表第三部分（MDS-UPDRS Part III）评估运动功能[16]，在用药与否状态下进行测量。这些测量在两个不同时间点进行：一个6个月的中点时间和一个对应于纳入试验最终随访时间的终点时间点，以便比较参与者随访期间的运动表现变化。合并的时间点在表2中展示。

**次要结果**
次要结果包括MDS-UPDRS的第一、二和四部分（MDS-UPDRS Parts I, II, IV）、帕金森病问卷（PDQ-39）、左旋多巴当量每日剂量（LEDD）以及不良事件的发生情况。

**统计分析和效应测量**
荟萃分析使用Review Manager（RevMan）5.4软件进行[26]。为了估计GLP-1受体激动剂与安慰剂之间的合并效应，提取了各组的连续数据，包括平均值、标准差（SD）和参与者数量（n），从而计算出平均值差异（MD）及其95%置信区间（95% CI）。作者认为没有必要使用标准化均值差异（SMD）来估计效应，因为这些研究使用了相同的量表来评估结果。相反，二分结果被表示为风险比率（RR），并附带95%的置信区间（CI）。对于连续变量的荟萃分析，使用了逆方差模型；而对于二分变量，则应用了Mantel–Haenszel方法。由于干预措施（GLP-1受体激动剂）包括了一组不同的药物，作者预计研究之间可能存在较高的异质性；因此，使用了随机效应模型来估计合并效应。然而，对于“不良反应”这一结果，由于这类药物中的这些事件具有相似性，所以使用了固定效应模型。

通过软件生成的Forest Plot定性评估了异质性，并使用I2定量评估了异质性。I2值≥40%被视为高异质性的指标，这促使进行了敏感性分析，通过逐一排除文章来进行分析。p值<0.05的结果被认为是统计学上显著的。

此外，对于包含多个不同剂量干预组的试验，每个剂量都被视为与共用安慰剂组的独立比较。为了避免单位分析误差，根据Cochrane的建议，在必要时对安慰剂组进行了比例划分。

**研究选择**
在我们的研究中，从数据库中检索到了915条记录，在初步应用合格标准后，有74项随机临床试验（RCTs）进入了筛选阶段。删除40个重复项后，对34项研究进行了标题和摘要的筛选，以确定可能符合条件的研究。其中，有5项研究接受了全文审查，并完全符合本研究的合格标准，因此被纳入分析。研究选择的过程详细如图1所示。

**纳入研究的特征和参与者特征**
五项RCT符合预先确定的合格标准，因此被纳入本综述[17,18,19,20,21]。所有纳入的试验都是双盲的，总共随机了730名参与者，个体样本量从62人[17]到255人[19]不等。分配到这些研究中的参与者的平均年龄在57.8岁到64.2岁之间，在五项研究中的四项[17,18,19,20]中，大多数随机化的参与者是男性。所有纳入五项研究的参与者都事先被诊断为帕金森病（PD），除了McGarry等人的研究[19]中的参与者外，所有参与者都正在使用左旋多巴（L-dopa）作为常规治疗。只有一项研究[19]有一个使用不同剂量的干预组，同样，也只有这项研究的持续时间少于12个月。为了进行荟萃分析，每个剂量组都被视为与安慰剂组的独立比较。

在纳入的研究中评估的GLP-1RAs包括艾塞那肽[17, 21]、利拉鲁肽[18]、NLY01（艾塞那肽的长效聚乙二醇化类似物）[19]和利西那肽[20]。在所有纳入的研究中，药物都是通过皮下注射给药的，剂量和总给药周期因研究而异。纳入研究的特征在表3中呈现，基线参与者的特征在表4中分组。

**纳入研究的偏倚风险评估**
使用Cochrane RoB 2进行的偏倚风险评估表明，没有任何研究在偏离预定干预措施、结果测量和报告结果的选择方面存在偏倚风险。五项研究中的四项被认为是低偏倚风险[17, 19,20,21]，而一项研究[18]由于随机化过程的局限性和缺失的报告数据，在总体判断上提出了一些问题。没有研究被归类为高偏倚风险。偏倚风险评估的总结在图2中呈现。

**主要结果**
所有纳入的研究都评估了MDS-UPDRS第三部分“停药时”的结果[17,18,19,20,21]。我们的分析得出结论，在试验结束时，各组之间的变化在统计上没有显著差异（MD：?0.66；95% CI：[?2.36, 1.04]，P = 0.45），且研究之间没有明显的异质性（I2 = 0%；P = 0.52）（图3）。

**次要结果**
- **MDS-UPDRS第三部分“停药时”：**
- 一项研究[19]没有报告这一结果的最终得分的标准差。因此，为了分析目的，最终值是根据可用的基线数据和随访期间的平均变化估算的。变化的标准差是根据标准误差和样本量得出的，然后根据Cochrane的建议假设测量之间是独立的，与基线标准差结合在一起。这种方法较为保守，倾向于高估方差，从而降低效应估计中的乐观偏倚风险[22]。

- **MDS-UPDRS第三部分“用药时”：**
- 四项纳入的研究[17, 18, 20, 21]报告了这一结果的数据。荟萃分析显示，接受GLP-1RAs治疗的患者在“用药时”相比对照组有统计学上的非显著改善（MD：?0.47；95% CI：[?4.39, 3.45]，P = 0.81）（图5）。

- **MDS-UPDRS第三部分“用药时”：**
- 由于识别出较高的异质性（I2 = 78%；P = 0.004），进行了敏感性分析，结果显示移除Athauda等人的研究[17]后，研究之间的异质性略有降低（I2 = 43%；P = 0.18）。然而，即使移除这项研究后，组间差异仍然没有统计学上的显著差异（MD：?2.30；95% CI：[?4.95, 0.36]，P = 0.09）。

- **MDS-UPDRS第三部分“用药时”：**
- 四项纳入的研究[17, 18, 20, 21]报告了“用药时”状态下的MDS-UPDRS第三部分的结果数据。荟萃分析显示，接受GLP-1RAs治疗的患者相比对照组有统计学上的非显著改善（MD：?0.47；95% CI：[?4.39, 3.45]，P = 0.81）（图5）。

- **偏倚风险敏感性分析：**
- 排除Athauda等人的研究[17]后，异质性显著降低（I2 = 0%；P = 0.50）；然而，结果在统计学上仍然不显著（MD：?0.83；95% CI：[?2.97, 1.31]；P = 0.45）。

- **其他结果：**
- **MDS-UPDRS第一部分：**
所有纳入的研究都报告了这一结果相对于基线的变化数据。荟萃分析显示，各组之间没有统计学上的显著差异（MD：0.00；95% CI：[?0.10, 0.10]；P = 0.99）。研究之间的异质性为零（I2 = 0%；P = 0.52）（图7）。

- **MDS-UPDRS第二部分：**
所有研究都报告了MDS-UPDRS第二部分得分相对于基线的变化。接受干预的组和接受安慰剂的组之间没有显著差异（MD：0.10；95% CI：[?0.26, 0.47]；P = 0.58）。研究之间的异质性很高（I2 = 75%；P = 0.001）（图8）。

- **PDQ-39：**
在五项研究中，四项报告了PDQ-39的数据[17,18,19,21]。尽管Meissner等人的研究[20]将PDQ-39的变化描述为一个探索性结果，但相应的值没有在主文章中呈现，因此无法将其纳入定量分析。数据分析显示，GLP-1RA组有小幅但统计学上显著的改善（MD：?0.75；95% CI：[?1.34, ?0.17]，P = 0.01）。研究之间的异质性很高（I2 = 72%；P = 0.006）（图10）。

- **LEDD：**
在四项旨在评估这一结果的研究[17, 18, 21]中，只有一项研究报告了数据。由于试验正文中缺乏原始数据，这项研究被排除在定量分析之外。荟萃分析显示，LEDD之间没有统计学上的显著差异（MD：7.70；95% CI：[?20.22, 35.61]；P = 0.59），且研究之间没有异质性（I2 = 0%；P = 0.95）（图11）。

- **恶心：**
所有五项研究都报告了这一结果的数据。荟萃分析表明GLP-1RAs与该不良反应之间存在强烈相关性，这通过这一结果的均值差异的高统计显著性得到证实（RR：2.67；95% CI：[2.07, 3.44]；P < 0.00001）。研究之间的异质性较小（I2 = 20%；P = 0.28）（图12）。

- **呕吐：**
所有五项试验都报告了这一结果的数据，这一结果在实验组中更为常见。然而，有一项研究[19]由于对照组中发生了一个事件而未被纳入汇总分析，该事件在分组后无法适当分配，以避免重复计数。根据我们的分析，观察到对照组具有统计学上的显著优势（RR：3.91；95% CI：[1.62, 9.43]；P = 0.002），且各研究之间没有异质性（I2 = 0%；P = 0.92）（图13）。图13：此图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。

在研究结束时对呕吐结果的分析：

便秘：
所有研究都报告了这一不良反应。与之前的安全结果一致，组间差异具有统计学意义，有利于对照组，这表明GLP-1RAs与便秘之间存在关联（RR：1.89；95% CI：[1.24, 2.87]；P = 0.003）。观察到研究之间的轻微异质性（I2 = 22%；P = 0.28）（图14）。图14：此图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。

在研究结束时对便秘结果的分析：

腹泻：
实验组中腹泻的发生率也更高；然而，组间差异并不显著，有利于安慰剂组（RR：1.42；95% CI：[0.94, 2.14]；P = 0.09）。对此结果，各研究之间没有异质性（I2 = 0%；P = 0.97）（图15）。图15：此图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。

在研究结束时对腹泻结果的分析：

在这项分析中，McGarry等人[19]的研究中的两个干预组被合并为一个组。采用这种方法是因为对照组中的事件数量为奇数，因此在分组时无法均匀分配以避免重复计数。因此，合并干预组被认为是保持数据完整性的最适当策略。

焦虑：
所有五项研究都报告说，与对照组相比，实验组中焦虑的发生率更高。我们的分析显示，安慰剂组具有统计学上的非显著性优势（RR：1.91；95% CI：[0.63, 5.73]；P = 0.25）。对此结果，各研究之间没有异质性（I2 = 0%；P = 0.99）（图16）。图16：此图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。

在研究结束时对焦虑结果的分析：

体重减轻：
所有五项研究都报告说，体重减轻是一种不良反应，在实验组中比对照组更常见。我们的分析显示，这种结果在组间具有统计学上的显著性（RR：1.85；95% CI：[1.39, 2.46]；P < 0.0001）。这些研究还显示了较高的异质性（I2 = 51%；P = 0.07），这可能是由于不同药物在体重减轻方面的效果差异（图17）。图17：此图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。

在研究结束时对体重减轻结果的分析：

进行了敏感性分析，结果显示去除Hogg等人[18]的文章后异质性显著降低（I2 = 12%；P = 0.34），然而，结果仍然具有统计学上的显著性，有利于对照组（RR：1.61；95% CI：[1.20, 2.16]；P = 0.001）。

讨论：
2型糖尿病与帕金森病（PD）之间的关联已经研究了很多年，因为糖尿病患者比非糖尿病患者经历了更严重的运动和非运动症状，以及这些个体认知功能的更快衰退[28]。这两种看似症状不相似的退行性疾病之间的联系，促使人们开发了正位PD模型，以测试GLP-1RAs对这种α-突触核蛋白病进展的影响[29]。在这些研究中，这类药物在动物模型中显示出神经保护潜力，表现为多巴胺能神经元的保护以及神经炎症过程（如氧化应激和线粒体功能障碍）的减轻，从而改善了病理标志物[29]。这些发现，加上缺乏能够改变疾病自然进程的治疗策略，以及随着疾病进展现有症状药物疗效的逐渐减弱，促使人们进行临床试验，以确定GLP-1RAs在不同PD患者中的疗效[10]。这项系统评价和荟萃分析检查了这些研究关于这类抗糖尿病药物对PD运动和非运动症状疗效的原始数据，并基于不良反应的发生率调查了这些药物的安全性。

根据我们的发现，尽管有合理的生物学和临床前依据，但汇总结果并不强烈支持GLP-1RAs在PD患者中显著改善运动功能。这一点从实验组和对照组在MDS-UPDRS第三部分评分上的平均差异不存在统计学显著性可以证明，无论是在用药状态还是停药状态，无论是在中期评估时间点还是研究终点。重要的是，McGarry等人[19]的试验评估了两种不同剂量的NLY01，但没有发现2.5毫克和5毫克组之间的差异。这种缺乏剂量-反应关系进一步强调了GLP-1RAs在PD中疗效有限的整体发现。

此外，干预组在MDS-UPDRS第二部分评分（反映日常生活活动）上的改善缺乏统计学显著性，这提出了另一个重要问题：即使药物产生了轻微的益处，也不转化为日常生活中的功能改善，而这在PD中至关重要。在这种情况下，一种能够改变疾病进程的干预措施应能增加患者的自主性，减少跌倒风险，改善步态，减轻护理者的负担等——这些效果在GLP-1RAs中并未观察到。

关于生活质量，尽管PDQ-39评分有显著改善，但这并不与UPDRS第三部分评估的运动结果或第二部分测量的功能结果相一致。这种分离表明，患者报告的益处并非直接由运动或功能变化驱动。虽然可以假设其对非运动症状有潜在影响，但由于缺乏特定的PDQ-39数据以及各研究中缺乏其他专门的非运动评估，这仍然只是推测。另外，不能完全排除安慰剂的贡献，特别是考虑到生活质量测量的主观性质，因为这些结果可能受到患者对改善的期望的影响，这种期望与腹侧纹状体中奖励相关多巴胺通路的激活有关。此外，观察到的效果幅度较小，这对其临床相关性提出了疑问。因此，这些发现应谨慎解读，尤其是考虑到研究之间的异质性和可用数据的局限性。

解释动物模型中的明显改善与人类临床试验结果之间的差异的一个关键点是理解PD的异质性。尽管该疾病的本质是 midbrain 多巴胺能退化，但PD是一种具有神经实质炎症成分的α-突触核蛋白病，包括线粒体功能障碍、氧化应激、葡萄糖代谢受损以及其他患者合并症的参与。由于纳入研究的样本高度异质，参与者处于不同的疾病阶段，运动和非运动症状的严重程度也不同，即使GLP-1RAs确实有益，也可能未被检测到。

另一个可能导致观察到的异质性的重要因素是所评估的GLP-1受体激动剂之间的药代动力学和药效学差异。尽管这些药物具有共同的作用机制，但它们在半衰期、血脑屏障穿透性、受体亲和力和给药频率方面存在显著差异。例如，exenatide及其长效类似物NLY01在结构上与liraglutide和lixisenatide不同，这可能影响它们在中枢神经系统的暴露和神经保护潜力。此外，分子大小和白蛋白结合的差异可能影响药物的分布和作用时间，从而影响临床结果。因此，将这些药物作为一个同质类别进行汇总可能会掩盖药物特有的效果，并部分解释了这项荟萃分析中观察到的疗效不一致性。

此外，左旋多巴等效日剂量（LEDD）差异的统计学非显著性表明，GLP-1RAs在减少多巴胺能药物临床显著调整的需求方面无效，如果干预具有明显的疾病改变效应或持续的症状效应，这是预期的。

最后，从安全角度来看，汇总分析表明，与GLP-1RAs相关的不良事件并不罕见。观察到不良反应（尤其是胃肠道事件）的一致增加，这引发了对这类药物在PD中使用方式的担忧。这是因为PD患者经常已经存在便秘、肠道传输缓慢、恶心等相关症状，而加剧这些效果的药物可能会恶化治疗依从性、营养状况，甚至影响L-多巴的吸收（L-多巴在胃肠道中吸收）。此外，经常观察到体重减轻。虽然体重减轻是糖尿病和肥胖治疗的目标效果[30]，但在PD背景下需要谨慎对待。在这些患者中，体重减轻可能会加剧疾病进展导致的身体虚弱，可能对长期功能能力和生活质量产生负面影响。

与其他研究的共识和分歧：
从方法论的角度来看，这项综述代表了该主题最新的综合研究，纳入了五项已发表的随机临床试验，其中最新的发表于2025年2月。此外，一些先前发表的综述采用了不太具体的方法，汇总了更广泛的抗糖尿病药物，这可能增加临床异质性，阻碍了对GLP-1RAs的特定推断，而这正是本研究的目的。

关于评估PD患者运动功能的主要结果，我们的结果与Abou Ellez等人[31]和Nogueira等人[32]等最近的研究结果一致，表明PD中没有显著的运动改善，需要进一步的试验来确定GLP-1RAs的真实临床价值。

相比之下，我们的效应估计与Albuquerque等人[33]、Messak等人[34]和Zhang等人[35]的研究结果不同，后者的研究报告了显著的运动益处——这种差异可能是由于搜索时间窗口、纳入标准或时间点处理的差异所致。值得注意的是，尽管Mulvaney等人[36]和Wang等人[37]的研究描述了有利的效果，但这些结论是基于低确定性和高偏倚风险的定量分析得出的，这与我们分析中观察到的临床非显著结果的一致性形成对比，后者的整体偏倚风险被认为是低的。此外，一项研究得出结论认为exenatide可以特定的促进认知益处[37]，但这在我们的综述中并未进行评估。

PDQ-39评分的统计学显著改善有利于干预组，表明即使没有显著的运动效果，也可能在以患者为中心的领域中产生临床影响。这一发现补充了现有文献，并强调了未来研究深入探讨功能和生活质量结果的重要性，以及可能具有更高响应可能性的亚组。

最后，关于安全性，我们的结果与先前文献一致，表明GLP-1RAs与胃肠道不良事件的风险增加有关[31, 34]，这强调了耐受性对于解释疗效和设计新试验的重要性。

在解释这些发现时的限制：
在解释这些发现时，应考虑几个限制因素。尽管现有证据的整体偏倚风险较低，但样本量较小的RCTs降低了分析的统计效力。此外，多个结果之间观察到相当大的异质性，可能与参与者特征（如年龄、诊断时间以及疾病严重程度）、治疗方案、所研究的特定GLP-1RA以及同时使用的不同抗帕金森病药物有关，这限制了研究之间的直接可比性和估计效果的稳健性。

此外，纳入研究的随访时间跨度从36周到96周不等，这可能不足以充分评估长期的保护效果。鉴于帕金森病通常进展缓慢，需要更长的随访期来检测疾病轨迹的有意义变化。此外，研究间随访时间的差异也可能导致观察结果的不一致性。因此，有必要进行后续随访时间更长的试验，以更好地明确GLP-1受体激动剂的潜在神经保护作用。另一个重要的点是，即使在某些情况下观察到了统计学显著性，其临床意义也可能存在疑问，因为非常小的效果可能未能达到对患者具有最小意义的阈值，这表明任何相关的益处可能是亚临床的或取决于特定的评估条件。还应该考虑到治疗依从性可能影响结果，因为在所有试验中，药物都是通过皮下自行注射给药的，这种方式在普通人群中不太常见，可能会引起敏感患者的疼痛。此外，大多数研究没有跟踪关键的生物标志物，例如胞外囊泡中的α-突触核蛋白，其聚集是帕金森病（PD）发病机制的核心，有证据表明监测其水平可能有助于管理疾病的进展[38, 39]。与此同时，由于研究数量较少，限制了按疾病阶段、症状严重程度、年龄等进行的亚组分析，从而无法得出关于哪些人群最受益以及在何种条件下反应更为一致的普遍结论。最后，无法完全排除出版偏倚的可能性，特别是因为研究数量有限，正式的测试（如Egger测试）变得不可靠，这留下了未发布的研究因负面结果而被低估的可能性。

结论：这项对五项随机对照试验（RCT）的系统性回顾和荟萃分析得出结论，没有一致的证据表明GLP-1受体激动剂对帕金森病患者具有症状缓解和/或疾病进展的改善作用，因此不建议将其作为常规临床实践中的治疗选择。此外，与安慰剂相比，使用这类药物与不良事件（尤其是胃肠道事件）的发生频率更高有关。相反，一些研究中的随访时间较短、试验中使用了不同的药物以及分析结果的不同性等因素可能影响了结果，限制了明确的结论。因此，为了更好地了解GLP-1RAs在帕金森病中的真实疗效，需要进一步的研究，这些研究应具有更大的样本量、更同质的人群、更长的随访时间，并纳入帕金森病生物标志物的评估。