早期Fontan手术相关并发症的防治策略：长期血流动力学与临床结局分析

《Pediatric Cardiology》：Fenestration Re-creation for Early Fontan Deterioration: Long-Term Hemodynamic and Clinical Outcomes

　　摘要：Fontan窗的自发闭合可能在脆弱患者中引发早期血流动力学恶化。在这种情况下，当药物治疗效果不佳时，可以考虑重新创建窗作为一种救援策略。然而，这种干预措施的长期血流动力学后果仍不清楚。我们回顾性分析了2011年1月至2020年12月期间接受Fontan手术并随后发生窗自发闭合的62名患者。根据管理策略，这些患者被分为两组：一组进行了窗重新创建（组1，n=19），另一组未进行重新创建（组2，n=43）。使用线性混合模型分析了中位随访时间为10.2年的纵向血流动力学数据。窗在中位时间为12天（IQR 2.5–26.5）自发闭合，首次重新创建通常在术后中位时间42天（IQR 11–213）进行。早期和中期血流动力学趋势在两组之间大致相似，但在后期随访中出现了明显差异。重新创建窗的患者表现出持续较高的中心静脉压和肺血管阻力、较低的体循环血管阻力、心脏指数的逐渐增加以及氧饱和度的下降。该组的存活率在中期随访期间仍保持在80%以上，但在后期显著下降（52%对比85%，p=0.043）。这伴随着蛋白质丢失性肠病/塑性支气管炎、血栓栓塞性事件和严重发绀的高发率。窗重新创建可能在Fontan循环恶化的早期提供暂时的血流动力学稳定，但其益处似乎在后期会减弱。这些发现强调了为血流动力学状况恶化的患者制定个性化的管理策略和替代治疗方案的必要性。

引言：Fontan手术自1971年首次引入以来，已成为有效的外科治疗方法，显著改善了单心室生理患者的长期预后[1]。然而，Fontan循环本质上是非生理性的，并且会随着时间的推移出现进行性的多系统并发症[2, 3]。研究表明，窗可以通过维持心输出量、降低体循环静脉压和改善术后早期结果来提供血流动力学优势，尤其是在那些容易出现长时间胸腔积液和血流动力学不良的患者中[4]。尽管如此，一些研究报道了Fontan患者中持续存在窗的中期和长期不良后果，如氧饱和度下降、生理耐受性降低和血栓栓塞风险增加[5, 6]。随着心脏外导管技术的广泛使用，一些研究者建议仅将窗创建限制在最高风险的患者中[7]。窗的自发闭合大约发生在22%到25%的病例中，通常在Fontan手术完成后的几天到几年内[5, 8]，并且偶尔可能导致危及生命的血流动力学恶化[9]。在日本，由于心脏移植并不常规进行，在优化药物治疗后，我们的机构将窗再通作为临床状况恶化的Fontan患者的最后治疗选择。本研究旨在回顾我们进行窗再通的适应症和技术方法，并评估其后的临床结果和纵向血流动力学变化。

材料与方法：本研究获得了冈山大学医院伦理委员会的批准（Ken2503-027）。

参与者选择：2011年1月1日至2020年12月31日期间，共有171名患者在我中心接受了Fontan手术，其中113名患者进行了窗创建。78名发生窗自发闭合的患者被筛选出符合条件的对象。16名患者因随访不足（定义为我机构术后监测少于三年）而被排除，最终有62名患者纳入分析。这些患者根据窗管理策略被分为两组：组1（进行窗重新创建，n=19）和组2（未进行重新创建，n=43）（图1）。

数据评估：患者数据从2024年12月31日的冈山大学医院电子医疗记录系统中提取。记录了人口统计信息、术前特征（包括心力衰竭、心律失常、血栓栓塞性事件、之前的姑息性干预措施）和Fontan手术的详细信息。术后临床数据被审查以识别主要不良事件，包括死亡、持续胸腔积液、蛋白质丢失性肠病（PLE）、塑性支气管炎（PB）、心力衰竭、重度房室瓣反流（AVVR）、心律失常和肝纤维化。血流动力学数据来自导管插入报告，包括肺动脉压、中心静脉压（CVP）、肺血管阻力指数、体循环舒张末期 ventricular 压力、体循环舒张末期 ventricular 容量指数、心脏指数和体循环血管阻力指数。对于多次Fontan术前导管插入的患者，仅分析最接近Fontan手术完成时间的评估结果。所有Fontan术后导管插入研究（共306条记录）都被审查，并收集了相应的血流动力学数据。为了评估Fontan手术后的血流动力学变化，随访期被分为三个阶段：早期（≤3年）、中期（4-7年）和晚期（≥8年）。

结果：主要结局是全因死亡率。次要结局包括上述Fontan相关并发症。其他结局包括Fontan手术后的血流动力学参数的纵向变化。

统计分析：分类变量以计数和百分比的形式呈现，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量以平均值±标准差（SD）或中位数（IQR）表示，并根据分布使用独立Student’s t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。使用Kaplan-Meier方法评估无全因死亡率的情况，组间差异通过log-rank检验进行评估，时间零点定义为Fontan手术完成日期。Fontan相关并发症作为二元变量进行分析。使用线性混合模型（LMM）检查Fontan手术后的纵向血流动力学变化，以考虑每位患者的重复测量次数不平衡。将组、时间和组-时间交互作用作为固定效应进行建模，个体患者作为随机效应。Bonferroni事后检验用于成对比较。结果以估计的边际均值±标准误差（SE）报告。所有估计值的95%置信区间（CI）被计算出来，p值<0.05被认为具有统计学意义。统计分析使用SPSS版本27（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行。用于说明Fontan手术后纵向血流动力学变化的图表使用Microsoft Excel生成。

患者和公众参与：由于这是一项使用现有匿名临床数据库的回顾性观察研究，患者或公众没有直接参与研究的设计、实施、报告或传播计划。1组的动脉氧饱和度持续低于2组（组效应：p < 0.05），并且在后期进一步下降，而2组的动脉氧饱和度随时间相对稳定。图2 这幅图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像 Fontan手术后血流动力学的随时间变化。a 中心静脉压；b 肺血管阻力指数；c 全身血管阻力指数；d 心室射血分数；e 心指数；f 心室舒张末期压；g 心室舒张末期容积指数；h 动脉氧饱和度。GE：组效应；TE：时间效应；IE：组-时间交互效应。(*) 早期与中期 p < 0.05；(**) 中期与晚期 p < 0.05；(***) 早期与晚期 p < 0.05。(#) 早期，组1与组2 p < 0.05；(#) 中期，组1与组2 p < 0.05；(#)#) 晚期，组1与组2 p < 0.05。

Fontan手术后的长期结果 在随访期间，有10名患者死亡（组1中6名，组2中4名）。在组1中，死亡原因归因于多器官衰竭（n = 4）和严重感染（n = 2），而在组2中，原因包括猝死（n = 3）和严重心力衰竭（n = 1）。总体而言，组1的生存率显著低于组2（p = 0.043）。更具体地说，组1在早期阶段生存率逐渐下降，随后在中期保持相对稳定，然后在Fontan手术后10年以上急剧下降，观察结束时降至约52%。相比之下，组2在早期生存率略有下降，之后在中期到晚期期间保持在约85%。两组都发生了删失（图3）。

Kaplan-Meier曲线比较了组1和组2之间的生存概率。PLE/PB、血栓栓塞和重度发绀的发生率在组1中显著高于组2（分别为42.1% vs 11.6%，p = 0.017；42.1% vs 4.7%，p < 0.001；52.6% vs 7.0%，p < 0.001）。尽管组1也表现出更高的Fontan术后心律失常、肝纤维化、心脏功能障碍和显著的心房室瓣反流发生率（分别为52.6% vs 44.2%，31.6% vs 23.3%，73.7% vs 48.8%，42.1% vs 23.3%），但这些差异未达到统计学显著性（表4）。

在当前研究中，我们评估了那些在Fontan手术后早期自发闭合窗口并随后需要重新创建窗口的患者的长期血流动力学状况和临床结果。本研究的主要发现可以概括为三点。首先，重新创建窗口可能在术后早期和中期有助于稳定血流动力学和临床状态。其次，尽管最初有这种稳定作用，但需要重新创建窗口的患者在后期表现出逐渐不同的血流动力学趋势，其特征是中心静脉压持续升高、肺血管阻力增加、氧饱和度下降以及伴随全身血管阻力下降的心指数 paradoxical 增加。第三，这些后期的血流动力学变化与较差的长期生存率和更高的Fontan相关并发症发生率相关。

队列的年龄、Fontan手术完成时的体表面积和导管直径符合当代国际标准[1, 3]。相比之下，本研究中的窗口直径（中位数3毫米[2.7–3.5毫米]）小于Miwa等人推荐的值（8毫米/平方米），后者是为了防止早期自发闭合和严重低氧血症[10]。实际上，在本研究中，自发窗口闭合的中位时间为14天（7–32天），这明显早于Dib等人报告的1.96年[1.08–3.75年][11]。尽管两组在基线特征或解剖特征方面没有显著差异，但血栓栓塞事件、心脏功能障碍和术后长期胸腔积液在重新创建窗口组中显著更常见。此外，该组的患者在Fontan手术前需要更多的外科和导管干预，这表明他们可能属于具有更复杂解剖和血流动力学背景的高风险Fontan患者群体[12]。

在Fontan手术时创建窗口已被广泛用作一种策略，通过提供可控的右向左分流来减轻术后早期并发症，同时保持心输出量[1, 13]。然而，近年来由于其潜在的不良反应（包括血栓栓塞、氧饱和度降低、心律失常和房室传导阻滞）的担忧，其常规使用有所减少[7]。尽管如此，在高风险患者中，一些研究显示了短期益处，如降低肺动脉压力、减少胸腔引流量和持续时间以及缩短住院时间[14, 15]。

在我们的队列中，窗口在手术后相对较早自发闭合，一些患者随后出现了临床恶化。对于这些患者，包括利尿剂、抗凝剂、肺血管扩张剂、营养管理、白蛋白补充和心力衰竭治疗在内的医学治疗得到了优化；然而，效果有限[16]。在这种情况下，理论上可以考虑Fontan拆除或心脏移植。前者通常是不理想的，因为其血流动力学益处有限，而后者在许多地区（包括日本）仍然困难，因为供体心脏短缺[17, 18]。因此，在我们的机构中，重新创建窗口作为与其他旨在改善血流动力学的干预措施相结合的救援策略。在本研究中，接受重新创建窗口的患者在术后中期保持了可接受的血流动力学参数，并实现了超过80%的生存率，这表明这种方法可能对Fontan术后早期循环不稳定具有作为救援疗法的效用。这些发现与Kreutzer等人[9]、Bar-Cohen等人[19]和Vyas等人[20]的先前报告一致，他们证明了经导管创建或重新穿孔在Fontan手术后急性或慢性恶化的患者中的安全性和短期有效性。

然而，本研究最重要的发现是在长期随访期间观察到的血流动力学的渐进性差异。在Fontan手术后的早期到中期，两组的血流动力学状况相对相似，逐渐接近Ohuchi等人定义的理想Fontan血流动力学谱型[21]。尽管重新创建窗口组的中心静脉压略高且全身血管阻力较低，但心输出量得以维持，并且在中期随访期间（大约7年）未观察到心功能指标的显著差异。然而，在后期（术后8年以后），两组的血流动力学状况出现了分化。在未重新创建窗口的组中，收缩功能得以保持，但舒张功能障碍进展，伴随着心室充盈压和全身血管阻力的增加。这种谱型符合Book等人提出的Fontan failure类型II[22]。相比之下，在重新创建窗口的组中，尽管中心静脉压和肺血管阻力持续升高（>2 Wood单位·m2），心指数仍然增加。这一发现很可能是由于通过窗口或静脉-静脉侧支循环的右向左分流造成的[23]。尽管心指数的增加可能代表了一种适应性反应，但当与全身血管阻力降低和慢性低氧血症结合时，它可能会促进周围静脉淤血和终末器官功能障碍[24]。有趣的是，这一组的后期血流动力学谱型与Ohuchi等人描述的“新”Fontan failure表型一致，其特征是心室收缩功能保持、心指数升高、全身血管阻力降低和全身脱氧逐渐增加[21, 23]。Kawasaki等人报告称，心指数≥3 L/min/m2且全身血管阻力指数<13 Wood单位·m2的Fontan患者与那些全身血管阻力保持正常的患者相比，无移植生存率显著较低，且低氧血症的发生率更高[25]。同样，在本研究中，重新创建窗口的组显示出更高的并发症发生率，如蛋白质丢失性肠病、塑性支气管炎、血栓栓塞事件和重度发绀，这些已被确定为死亡率的重要预测因素[26, 27]。这些临床发现与本研究观察到的不利血流动力学谱型一致，表明重新创建窗口可能无法提供持续的长期循环改善。

这些发现提供了一些重要的临床意义。首先，尽管重新创建窗口可能在Fontan术后早期到中期对循环恶化的患者起到有效的稳定作用，但它可能不是长期的解决方案。其次，需要重新创建窗口的患者可能构成特别高风险的Fontan failure亚组，因此需要仔细的长期随访。连续的血流动力学评估和早期检测循环变化对于指导及时的治疗干预可能是必不可少的。此外，鉴于许多地区心脏移植的可用性有限，开发优化Fontan循环和防止晚期恶化的替代治疗策略至关重要。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能限制了结果的普遍性。其次，重新创建窗口的指征没有标准化，可能取决于个体化的临床判断，包括考虑Fontan手术前的风险因素和患者在进行窗口干预时的临床状况，这可能引入选择偏倚。第三，由于这是一项观察性研究，无法确定重新创建窗口与后期血流动力学变化之间的因果关系。此外，由于许多患者年龄较小以及患者相关的因素（包括依赖轮椅、需要移动辅助、家庭氧疗和运动限制），无法进行心肺运动测试，因此无法评估长期功能结果，包括运动能力和峰值氧气摄取量。此外，详细评估侧支循环和全身血管阻力降低的机制超出了本研究的范围，需要进一步研究。

在Fontan手术后窗口早期自发闭合的患者中，重新创建窗口可以作为循环恶化的有用救援疗法，提供暂时的血流动力学稳定和可接受的中期生存率。然而，长期随访显示出血流动力学的渐进性恶化和不良事件发生率的增加，这表明这种干预可能无法预防Fontan failure的晚期发作。这些发现强调了个性化血流动力学管理的重要性以及为高风险Fontan患者开发新的治疗策略的必要性。此外，需要重新创建窗口本身可能代表了未来Fontan failure风险增加的早期标志。